CDH17 ADC结直肠癌后线I/II期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为一种靶向CDH17的抗体药物偶联物（ADC），其载荷为拓扑异构酶I抑制剂（TOP1抑制剂）。CDH17（肝肠钙黏蛋白）在多种胃肠道肿瘤中高表达，包括结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等。该药物适用于既往接受过≤3线系统性治疗的晚期/不可切除或转移性结直肠癌患者，尤其针对未接受过伊立替康或对伊立替康不耐受的患者。ADC设计旨在通过靶向CDH17将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，提高疗效并降低全身毒性。

18岁以上，经标准治疗失败或≤3线系统治疗的晚期/不可切除或转移性结直肠癌患者

药物作用机制

该ADC通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的CDH17抗原，形成复合物后经内吞作用进入细胞，在溶酶体中释放拓扑异构酶I抑制剂（如DXd类似物）。该抑制剂与DNA-拓扑异构酶I复合物结合，导致DNA单链断裂，抑制DNA复制和转录，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，ADC的靶向性可减少对正常组织的损伤，并可能通过旁观者效应杀伤邻近CDH17阴性肿瘤细胞。此外，CDH17信号通路抑制可能协同增强抗肿瘤活性。

入组条件

主要入选标准

• 1. 成年男性或女性（定义为自愿签署知情同意书时年龄≥18岁或当地法规规定的可接受年龄）。
• 2. 经病理学证实的晚期/不可切除或转移性胃肠道肿瘤，包括CRC腺癌、GC腺癌、GEJC腺癌、EC腺癌、PDAC、BTC/CCA（胆管癌）、HCC和GI NEC。
• 3. 在标准系统治疗期间或之后出现疾病复发或进展，或对标准治疗不耐受，或无标准治疗可用。在晚期/不可切除或转移性疾病的最近治疗方案期间/之后记录到影像学疾病进展。回填参与者既往必须接受过不超过3线系统性治疗。
• 4. 研究者根据RECIST v1.1疗效标准进行评估，至少有一个可测量病灶。
• 5. 预期生存时间≥3个月。
• 6. ECOG PS评分为0～1。
• 7. 入组前28天内ECHO或MUGA显示LVEF≥50%。
• 8. 第1周期第1天前7天内具备良好的器官功能，定义如下表所示。
• | 项目 | 实验室检查值 |
• | --- | --- |
• | 血常规（在采样前14天内未接受过EPO、G-CSF或GM-CSF，且在采样前7天内未接受过血液、RBC、血小板输注） | 血小板计数≥100,000/mm³；血红蛋白（HGB）≥9 g/dL；ANC≥1500/mm³ |
• | 肾功能 | CrCl≥60 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算，超重参与者使用理想体重，见第10.6.2节，或按照当地机构标准方法计算） |
• | 肝功能 | AST和ALT≤3×ULN（如伴有肝癌或肝转移，≤5×ULN）；总胆红素≤1.5×ULN（如伴有肝癌或肝转移或Gilbert综合征，≤3×ULN）；血清白蛋白≥3.0 g/dL；INR/PT和APTT≤1.5×ULN |
• 9. 第1周期第1天前有足够的治疗洗脱期，定义如下表所示。
• | 既往治疗 | 洗脱期 |
• | --- | --- |
• | 化疗 | ≥3周（5-氟尿嘧啶类药物、亚叶酸类药物和/或紫杉醇周疗≥2周。亚硝基脲或丝裂霉素C治疗≥6周） |
• | 小分子靶向抑制剂或降解剂 | ≥1周或5个半衰期，以较长者为准 |
• | 基于抗体的抗肿瘤治疗 | ≥4周 |
• | 免疫疗法 | ≥4周 |
• | 具有抗肿瘤活性的中药 | ≥2周 |
• | 大手术 | ≥4周（若为低侵入性手术[例如，结肠造口术]，则≥2周），不包括可在第1次给药前14天内恢复且研究者评估认为已恢复的操作或手术，例如肿瘤活检、穿刺、姑息性手术、直肠/胃造口术等 |
• | 放疗 | ≥4周（放疗，包括胸部或肺部姑息性放疗）；≥2周（其他部位[包括乳腺]姑息性放疗） |
• 10. 参与者愿意提供存档肿瘤组织（强烈建议使用在筛选日期前两年内通过手术或活检程序获得的样本。如果存在多个肿瘤组织收集样本，则优先选择最近一次程序获得的样本）或接受肿瘤活检，以测定CDH17水平和其他生物标志物，除非研究者判断并经申办者医学监查员确认存在禁忌症或其他妨碍活检的情况。
• 注：本研究未对CDH17和其他生物标志物表达水平设定最低强制性要求。
• 11. 能够理解知情同意书中概述的研究程序和风险，能够提供书面同意，并同意遵守研究要求和评估日程表。
• 12. a）男性参与者必须同意在研究期间以及研究药物末次给药后至少4个月内采取充分避孕方法（例如双重屏障法）且不得冷冻或捐献精子。
• b）具有生殖/生育能力的女性参与者必须同意在研究期间以及研究药物末次给药后至少7个月内采取充分避孕方法（例如双重屏障法或宫内避孕法），且不得捐献卵子或为自身使用而取卵。
• c）无生殖/生育能力的女性参与者在筛选时必须具备以下证据之一：
• • 绝经后，定义为年龄≥50岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少12个月。
• • 50岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且LH和FSH水平处于该机构的绝经后范围内，则可视为“绝经后”。
• • 有记录证明接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（而非输卵管结扎术）实现不可逆手术绝育。

主要排除标准

• 符合以下任一标准的参与者将从本研究中排除：
• 1. 既往接受过CDH17靶向治疗。
• 2. 既往接受过含拓扑异构酶I抑制剂的ADC治疗。
• 3. 患有慢性肠炎或炎症性肠病。或在研究药物首次给药前1个月内出现过具有临床意义的胃肠道或邻近器官出血。或在研究药物首次给药前6个月内胃肠道或邻近组织出现具有临床意义的梗阻和/或穿孔和/或瘘管（包括既往胃肠道瘘手术）。
• 4. 控制不佳或严重的心血管疾病包括以下任何一种：
• a). 随机化前6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史。
• b). 症状性CHF（NYHA II-IV级，见第10.6.4节）。
• c). 控制不佳的高血压（定义为收缩压＞160 mmHg或舒张压＞100 mmHg）。
• d). 静息心电图存在未受控制的节律、传导或形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞或PR间期＞250 ms。
• e). 根据三次重复12导联ECG的平均值，QTcF延长至＞470 ms（女性和男性）。此外，正在接受已知会延长QTc间期的药物且无法在随机化前停用的参与者不符合入组资格。
• 5. 入组前6个月内有脑血管意外史（包括短暂性脑缺血发作）。
• 6. 有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，或目前有ILD/非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像排除的疑似ILD/非感染性肺炎。
• 7. 具有临床意义的肺特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，第1周期第1天前3个月内发生肺栓塞，以及重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、明显的胸腔积液等）以及伴肺部受累的任何自身免疫类疾病、结缔组织疾病或炎症性疾病（例如，类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）和/或既往全肺切除术（完全切除）。
• 注：静息时脉搏血氧仪读数＜92%、需要间歇性吸氧或需要长期吸氧的参与者不符合入组资格。
• 8. 存在需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的未受控制的感染。
• 9. 已知HIV或活动性HBV或HCV感染。
• 注：如果符合以下标准，则允许纳入已控制（接受治疗）的乙型肝炎参与者：HBV抗病毒治疗必须在研究药物首次给药前至少进行4周，且研究药物首次给药前HBV病毒载量必须＜200 IU/mL（1000拷贝数/mL）。对于正在接受HBV治疗且病毒载量＜200 IU/mL（1000拷贝数/mL）的参与者，应在整个研究药物治疗期间维持原治疗方案。
• 注：筛选时HCV抗体检测为阴性或筛选时HCV抗体检测为阳性但随后HCV RNA检测为阴性的参与者有资格入组本研究。仅对HCV抗体检测为阳性的参与者进行HCV RNA检测。接受抗病毒治疗的参与者应在筛选HCV检测前完成＞2周的抗病毒治疗。
• 10. 哺乳期女性（愿意暂时中断哺乳的女性也将被排除），或者在第1周期第1天前7天内经血清妊娠试验证实已怀孕者。
• 11. 有临床活动性脑转移，定义为未经治疗或有症状或需要类固醇或抗惊厥药控制相关症状。但是，对于无症状的CNS转移参与者，如果在接受CNS定向放疗或手术后在影像学和神经学上至少已稳定4周，且在接受稳定剂量或剂量下调的皮质类固醇治疗（相当于≤10 mg/天泼尼松），则可入组研究。
• 12. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应未恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未恢复至≤1级（NCI-CTCAE第5.0版）或基线水平。 注：存在研究者认为与既往抗肿瘤治疗相关的慢性、稳定的2级毒性（定义为随机化前至少3个月内未恶化至≥2级，且已接受标准治疗）的参与者可入组本研究，例如：1）化疗引起的神经病变；2）疲乏；3）既往肿瘤免疫治疗的残留毒性：1级或2级内分泌病，可能包括：甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症、1型糖尿病、高血糖症、肾上腺功能不全、肾上腺炎、皮肤色素减退（白癜风）。
• 13. 入组前5年内并发原发性恶性肿瘤，经充分治疗的宫颈原位癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局限性前列腺癌、乳腺导管原位癌或＜T1期的尿路上皮癌除外。
• 14. 存在药物滥用情况或研究者认为可能会增加参与者安全性风险或干扰参与者参与临床研究或临床研究评价的其他任何医学病症。
• 15. 已知对研究药物原料药或辅料过敏。
• 16. 研究者认为有其他原因导致其不适合参加本研究的参与者。

开展城市与研究中心

本项目在 7 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：河南省、福建省、湖北省、山东省、北京市、黑龙江省、广东省

关于结直肠癌临床试验

结直肠癌的分子分型中，RAS/BRAF 基因状态与微卫星不稳定性（MSI）状态影响治疗选择。MSI-H 或 dMMR 人群对免疫检查点抑制剂应答较好，是免疫类项目的重点人群。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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