拉索昔芬SERM二线ESR1突变乳腺癌III期

项目信息一览

项目简介

本研究试验药物为拉索昔芬（Lasofoxifene），属于非甾体类选择性雌激素受体调节剂（SERM），靶点为雌激素受体（ER）。该药物用于治疗ER+HER2-且携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，适用于二线或三线治疗。ESR1突变常见于内分泌治疗耐药后，导致肿瘤对标准内分泌药物（如芳香化酶抑制剂）不敏感。拉索昔芬通过口服给药，旨在克服耐药并提供新的治疗选择。

≥18岁，ER+HER2-且ESR1突变，晚期或转移性乳腺癌，二线或三线治疗

药物作用机制

拉索昔芬作为SERM，通过与雌激素受体（ER）结合，改变其构象，从而抑制雌激素介导的转录活性，阻断ER信号通路。与氟维司群等SERD不同，SERM不诱导受体降解，但能有效拮抗ER功能。对于ESR1突变体，拉索昔芬可能保持或增强结合亲和力，抑制突变受体的组成性激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。此外，其组织选择性作用可能减少对骨骼等组织的副作用，但具体机制需进一步验证。

入组条件

主要入选标准

• 受试者须符合所有入组标准才能入组本项研究：
• 1. 年龄≥ 18岁或一个国家的最低成熟年龄或更大
• 2. 绝经前或绝经后女性或男性。绝经后女性定义为：
• a. ≥ 60岁，且前一年无阴道出血，或；
• b. < 60岁，患有“过早绝经”或“卵巢早衰”，即表现为继发性闭经至少1年，且根据
• 机构标准，促卵泡激素（FSH）和雌二醇水平在绝经后范围内，或；
• c. 手术绝经伴双侧卵巢切除术；
• 注：符合所有其他入组标准的绝经前女性在研究期间必须持续抑制卵巢（如使用
• 亮丙瑞林[Lupron]）。尽管卵巢抑制在预防妊娠方面非常有效，但仍建议受试者使用双
• 重屏障型避孕方法或含铜宫内节育器。可根据研究者的判断对睾丸功能进行抑制（如
• 使用Lupron）。
• 3. 在安全可行的情况下，应尽一切努力获得转移性乳腺癌组织的活检标本，以切
• 片、石蜡块或石蜡样本形式提供给当地实验室，以根据美国临床肿瘤学会/美国病
• 理学家学会指南进行组织学或细胞学确定ER+/HER2-疾病。如果进行了活检，可
• 能会在某个时间点进行基因组检测判断ESR1突变情况，及和循环肿瘤脱氧核糖核
• 酸（ctDNA）结果的相关性。如果无法进行活检，或者从临床角度判断进行活检
• 不合适，则根据受试者最近一次活检获得的组织检测ER和HER2状态，确保受试者
• 为ER+和HER2-；
• 4. 局部晚期和/或转移性乳腺癌，经AI联合哌柏西利或瑞波西利（作为转移性疾病的
• 首个激素治疗方案）治疗后有影像学或临床进展证据；在开始研究治疗前，受试
• 者应停用任何CDKi至少14天；受试者可接受激素辅助治疗，既往最多接受2线针
• 对转移性疾病的内分泌治疗；不允许既往接收过CDK4/6抑制剂辅助治疗；
• 5. 在AI联合CDKi治疗晚期乳腺癌后，至少6个月内无证据显示进展；
• 6. 在血液或乳腺癌组织获得的细胞游离ctDNA中的ESR1配体结合域中检测出1个或多
• 个ESR1点突变。这些突变包括但不限于Y537S、Y537C、D538G、E380Q、
• S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q和Y537N突变，或位于
• 密码子310和547之间的、可诱导ESR1结合域蛋白变化的其他ESR1错义突变。
• ctDNA或组织样本的采集必须在随机化前90天内完成，以确定受试者入组资格和
• 基线情况；
• 注：如受试者参加本研究前已取得ESR1突变的基因检测结果：若该检测使用的方
• 法已获得当地、州或国家、全球监管机构批准（包括遵从CAP/CLIA标准、或使用
• ESR1伴随诊断检测）已完成验证证明其可确定受试者ESR1突变状态，且使用的样本为
• 随机前90天内采集，则可以使用既往检测结果来判断受试者入选资格。但是，受试者
• 仍必须在随机化前30天内采集ESR1 ctDNA血样，用于进行申办方选择的检测方法分析
• （Guardant Health 360 CDx）。
• 7. 具有可测量（根据 RECIST 1.1 [Eisenhauer，2009]）或不可测量病灶的局部晚期或
• 转移性乳腺癌；
• 8. 入组前，允许接受过1种用于治疗转移性疾病的细胞毒性化疗方案，但必须已从化疗
• 急性毒性（不包括脱发和2级周围神经病）中恢复。末次化疗给药和入组研究之间需
• 要至少14天的洗脱期。（抗体药物偶联物[ADC]和多聚（ADP-核糖）聚合酶[PARP]
• 抑制剂被认为属于全身化疗）；
• 9. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分为0或1；
• 10. 器官功能良好，如：
• a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000个细胞/mm3（≥1 g/L）；
• b. 血小板计数≥100000 g/L个细胞/mm3（≥100 g/L）；
• c. 血红蛋白≥8.0 g/dL（80 g/L）；
• d. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤3×正常上限
• （ULN）或≤5×ULN（存在肝转移时）；
• e. 血清总胆红素≤1.5×ULN（已知患有Gilbert 综合征的受试者≤3×ULN）；
• f. 碱性磷酸酶水平≤3×ULN；
• g. 根据Cockcroft-Gault公式或研究中心使用的标准方法计算的肌酐清除率≥40
• mL/min。
• 11. 能够吞咽片剂；
• 12. 如满足以下4个参数，可允许存在脑转移：
• a. 无症状；
• b. 根治性治疗（例如，放疗、手术）；
• c. 研究治疗开始前4周内不需要使用类固醇，并且；
• d. 根据磁共振成像（MRI）记录，入组前中枢神经系统疾病稳定>3个月。
• 13. 在进行任何筛选程序前，能够理解并自愿签署书面知情同意书。

主要排除标准

• 符合以下任一标准的受试者不具备入组资格：
• 1. 累及肺的癌性淋巴管炎；
• 2. 既往治疗期间有3级或4级间质性肺疾病（ILD）病史；
• 3. 经研究者评估存在需要进行细胞毒性化疗的内脏危象；
• 4. 既往接受阿贝西利、氟维司群或其他选择性雌激素受体降解剂（SERD）治疗期间发
• 生疾病进展；
• 5. 已知对氟维司群或任何辅料有超敏反应的受试者；
• 6. 访视0（第1天）的前30天内接受过放疗，不包括出于镇痛目的或因存在骨折风险
• 的溶骨性病变接受局部放疗（该放疗必须在访视0[第1天]的前7天内完成）。受试
• 者必须在访视0（第1天）前从放疗毒性中恢复；
• 7. 存在研究者认为会对CDK4/6i产生耐药性的RB1突变或缺失。（入组不要求筛查RB1
• 突变）；
• 8. 有长QTc（按心率校正的QT间期）综合征或QTc>480 msec病史；
• 9. 有肺栓塞（PE）、深静脉血栓（DVT）或任何已知的血栓形成倾向病史；
• 10. 拉索昔芬不建议用于存在增加静脉血栓栓塞症（VTE）风险的疾病的患者（例如重
• 度充血性心力衰竭[CHF]或长期无法活动）；
• 11. 需合并使用强效CYP3A4抑制剂，如克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、伊曲康唑、
• 酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙
• 奎那韦和替拉那韦；
• 12. 正在使用强效和中效CYP3A4诱导剂，如安普那韦、巴比妥类、卡马西平、克霉
• 唑、地塞米松、依非韦伦、乙琥胺、灰黄霉素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西
• 平、苯巴比妥、苯妥英钠、长期泼尼松治疗、扑米酮、利福布汀、利福平、利福
• 喷丁、利托那韦和托吡酯；
• 13. 可能影响研究或受试者安全性的任何严重并发症，包括严重吸收不良的受试者。
• 由于CDKi有报告ILD的发生，因此有ILD病史的受试者以及静息时有重度呼吸困难
• 或需要氧疗的受试者不能纳入本研究；
• 14. 活动性全身细菌或真菌感染（开始研究治疗时需要静脉注射[IV]抗生素或抗真菌
• 药）；
• 15. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒
• （HCV）感染。但既往HBV感染或HBV感染已恢复（定义为乙型肝炎表面抗体
• [HBsAg]检测阴性和乙型肝炎核心抗体[HBcAb]检测阳性，伴HBV DNA检测阴性）
• 的患者可入组本研究。仅当HCV核糖核酸（RNA）聚合酶链反应（PCR）呈阴性
• 时，HCV抗体呈阳性的受试者才可入组本研究；
• 16. 过去5年内有恶性肿瘤史（不包括乳腺癌），经手术治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状
• 细胞癌除外。对于复发风险较低的其他癌症病史，需要与医学监查员讨论；
• 17. 血清妊娠试验阳性（仅限绝经前受试者）；
• 18. 不愿意按第 7.2 节所述采取双重屏障避孕措施的性活跃的绝经前女性和男性；
• 19. 哺乳期女性
• 20. 有不依从治疗方案史；
• 20. 不愿意或无法依从方案；
• 21. 目前或在过去30天内参加过任何涉及药物或器械的临床研究。

开展城市与研究中心

本项目在 25 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：陕西省、北京市、安徽省、广东省、河南省、福建省、海南省、上海市、江苏省、云南省、江西省、四川省、辽宁省、浙江省、河北省、甘肃省、湖南省、山东省、重庆市、吉林省、湖北省、天津市、新疆维吾尔自治区、广西壮族自治区、山西省

关于乳腺癌临床试验

乳腺癌按激素受体（HR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）状态分为多个亚型。HR 阳性、HER2 阴性是最常见的类型，内分泌治疗耐药后的患者、HER2 低表达人群均有对应的在研方案。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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