PD-L1/4-1BB双抗三阴乳癌多线I/II期

项目信息一览

项目简介

本研究药物为PD-L1与4-1BB双特异性抗体（双抗），靶向肿瘤细胞或抗原提呈细胞上的PD-L1和T细胞表面的4-1BB共刺激分子。该药物用于复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC），旨在通过双靶点协同激活抗肿瘤免疫。适应症为既往至少一线标准治疗失败的局部晚期或转移性TNBC（Part A）或未接受过系统性治疗的TNBC（Part B及II期）。

≥18岁，ECOG 0-1，局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，多线或一线治疗

药物作用机制

该双抗同时结合PD-L1和4-1BB：一方面阻断PD-L1与PD-1的相互作用，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制；另一方面通过交联4-1BB，增强T细胞共刺激信号，促进T细胞活化、增殖和效应功能。双靶点的桥接作用可能促进肿瘤局部T细胞的定向激活，从而增强抗肿瘤免疫应答。

入组条件

主要入选标准

• 符合以下所有标准的患者可考虑入组：
• (1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划的实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入组，并书面签署知情同意书；
• (2) 签署知情同意书时年龄≥18岁；
• (3) 东部肿瘤协作组织体力状况评分标准（ECOG）为0~1分（标准见附录1）；
• (4) 预期生存时间至少12周；
• (5) 依据RECIST 1.1标准评价，要求患者具有至少1个可测量病灶（既往接受过放射治疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，不可作为可测量病灶，除非出现符合RECIST1.1标准的进展）（标准见附录2）；
• (6) 第一阶段（Ib期-PartA）：既往接受过至少一线标准治疗失败的局部晚期不可手术或转移性TNBC（经组织学检查证实的HER2、ER、孕激素受体均为阴性）患者；
• 第一阶段（Ib期-PartB）：
• 既往未接受过针对局部晚期不可手术或转移性TNBC（经组织学检查证实的HER2、ER、孕激素受体均为阴性）的系统性治疗的患者。允许既往针对转移部位的局部放疗；允许既往新辅助和/或辅助治疗阶段使用过紫杉类药物抗肿瘤治疗，但须满足紫杉类新辅助和/或辅助治疗结束时间距首次出现复发/转移间隔≥12个月；其他根治性治疗结束日期或辅助化疗末次给药日期距首次出现复发/转移间隔≥6个月；
• 第二阶段（II期研究）：既往未接受过针对局部晚期不可手术或转移性TNBC（经组织学检查证实的HER2、ER、孕激素受体均为阴性）的系统性治疗，允许既往针对转移部位的局部放疗；允许既往新辅助和/或辅助治疗阶段使用过紫杉类药物抗肿瘤治疗，但须满足紫杉类新辅助和/或辅助治疗结束时间距首次出现复发/转移间隔≥12个月；其他根治性治疗结束日期或辅助化疗末次给药日期距首次出现复发/转移间隔≥6个月；
• 队列一：PD-L1CPS≥1，队列二：PD-L1CPS<1。
• 注：ER、孕激素受体阴性定义为：IHCER<1%，IHC孕激素受体<1%。HER-2阴性定义为：IHCHER-2（-）或（1+），HER-2（2+）者必须行FISH检测且结果为阴性。三者均可接受开始研究治疗前12个月内的研究中心认可的当地检测结果；筛选时，如研究者认为有必要，可对患者再次活检以确认最新病理类型。
• (7) 同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测；
• (8) 足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：
• a) 骨髓功能（首次使用研究药物前4周内未输血或血制品，2周内未使用GCSF、GM-CSF等集落刺激因子，1周内未使用促红细胞生成素）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥90g/L；
• b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5倍ULN；无肝转移患者，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍ULN，存在肝转移者要求ALT和AST≤5倍ULN；
• c) 肾功能：血清肌酐清除率（CrCL≥50mL/min）（采用Cockcroft-Gault公式计算CrCL见附录6；
• d) 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN；
• (9) 有生育能力的女性患者必须在首次使用研究药物前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）。男性患者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。

主要排除标准

• 符合以下任意标准的患者不可入组：
• (1) 曾经接受过4-1BB靶点肿瘤免疫治疗的患者，注：仅在第一阶段Ib期-PartB和第二阶段II期研究排除；对第一阶段Ib期-PartA不做限制；
• (2) 已知的严重的、危及生命的药物过敏病史（不包括已知的青霉素过敏）；已知既往对抗体类药物（如LBL-024或PD-(L)-1抗体、4-1BB抗体等）、或者化疗药物（紫杉醇类药物如：紫杉醇、多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇）有严重的超敏反应或已知制剂处方中任何组分过敏；
• (3) 在首次使用研究药物前4周内，参与抗肿瘤药物临床研究并接受研究药物治疗；或预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身或局部抗肿瘤治疗；
• (4) 在首次使用研究药物前4周内，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或1级（美国国家癌症研究所常见不良事件通用术语标准[NCICTCAE]V5.0）或尚未稳定（经研究者判断无不安全性风险的不良事件除外，比如脱发、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退、无症状性且无需干预的实验室检查结果异常）；
• (5) 接受大型手术、放疗或采取剖腹探查等潜在对患者带来较大影响的治疗或诊断，在诊疗措施完成后，距首次使用研究药物不足4周（针对骨转移的姑息性放疗不足2周、细针等微创穿刺活检术不足1周）；允许接受中心静脉置管术；
• (6) 在首次使用研究药物前2周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素（IL）、干扰素（IFN）等；首次使用研究药物前1周内使用具有抗肿瘤适应症的中成药、中草药；
• (7) 在首次使用研究药物前2周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
• (8) 首次使用研究药物前4周内或计划在研究治疗期间及末次给药后4周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；
• (9) 已知存在脑（脊）膜转移；无法控制的或有症状的中枢神经系统转移；癌性脑膜炎；
• (10)存在临床不可控制的胸腔积液、腹腔积液或心包积液（留置引流管且引流液非血性或癌性的患者经研究者评估可后期拔管的可入组）；
• (11)首次使用研究药物前2周内存在活动性感染，包括但不限于需要住院或需静脉用抗生素治疗的感染，如菌血症或重症肺炎等；
• (12)有严重的心脑血管史，包括但不限于：
• a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长QT综合征等；正在或在研究期间需要使用心脏起搏器；
• b) 静息状态下，经Fridericia法校正的 QT间期（QTcF）：男性>450ms，女性>470ms；
• c) 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
• d) 存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心力衰竭或左心室射血分数（LVEF）<50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；
• e) 临床无法控制的高血压（经多次测量收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）或既往存在高血压危象或高血压脑病史；
• (13)控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3mmol/L）；存在糖尿病足有坏死或截肢风险；控制不佳的糖尿病神经病变导致肢体显著感觉和运动障碍严重影响生活；严重的食管动力障碍、胃轻瘫、便秘等胃肠道并发症；保密资料；
• (14)研究治疗开始前6个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外（包括存在后遗症的短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死、需要抗凝或者手术治疗的深静脉血栓、肺栓塞（除外因治疗需要血管置管如PICC置管而采取的预防性抗凝治疗）；
• (15)有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）等；（注：对于筛选期存在肺部间质性改变的患者，研究者如认为有必要时进行进行肺功能评估）；
• (16)患有活动性传染性疾病，包括但不限于：a) 活动性肺结核（TB），正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗；已知HIV阳性病史或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS），包括HIV-Ab检测阳性；
• b) 活动性乙型肝炎，（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到HBV-DNA检测值≥500IU/mL或2500拷贝/mL），注：非活动性乙型肝炎表面抗原携带者，治疗后稳定的乙型肝炎患者（HBVDNA<500IU/mL 或< 2500拷贝/mL）可以入组，允许接受基于相关诊疗指南进行核苷类药物抗病毒治疗并在研究期间进行病毒监测；
• c) 活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCVRNA水平高于检测下限）；
• d) 其他需要进行治疗的具有传染性的疾病；
• (17)患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如重症肌无力，肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者；
• (18)筛选前3年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌等；
• (19)同种异体器官移植病史或异体造血干细胞移植史；
• (20)有妊娠计划、处于妊娠期或哺乳期的女性；
• (21)已知有精神疾病（妨碍理解或做出知情同意）、药物滥用、酗酒或吸毒史；
• (22)研究者认为患者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况，包括但不限于：创伤性脑外伤、重度食管/胃底静脉曲张、未愈合的食管气管瘘、严重的慢性阻塞性肺病需激素治疗、矽肺、活动性出血的食管/胃溃疡、胃肠道穿孔、腹腔脓肿、严重的肠梗阻、严重的炎症性肠病需要激素或免疫抑制剂治疗、需要手术处理的肛裂或者痔疮、需要进行手术的外伤或骨折等。

开展城市与研究中心

本项目在 6 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：广东省、辽宁省、吉林省、河南省、黑龙江省、江苏省

关于乳腺癌临床试验

乳腺癌按激素受体（HR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）状态分为多个亚型。HR 阳性、HER2 阴性是最常见的类型，内分泌治疗耐药后的患者、HER2 低表达人群均有对应的在研方案。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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