口服泛RAS抑制剂治疗RAS突变晚期实体瘤经治-目前只有福建有2例肺癌名额

项目信息一览

项目简介

本研究药物为口服泛RAS抑制剂，属于小分子靶向药物，可同时靶向KRAS、NRAS和HRAS等多种RAS突变蛋白。RAS基因突变是人类恶性肿瘤中最常见的致癌驱动突变之一，广泛存在于胰腺导管腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤及胆道肿瘤等实体瘤中。目前针对RAS突变尤其是KRAS G12C以外的突变类型，临床治疗选择极为有限，存在显著未满足的医疗需求。该药为口服制剂，拟用于经标准治疗进展或拒绝标准治疗的RAS突变晚期实体瘤患者。

KRAS/NRAS/HRAS 基因突变的不可手术切除的经治局部晚期或转移性实体瘤 I期

药物作用机制

该药为泛RAS抑制剂，通过选择性结合RAS蛋白的活性（ON）状态，阻断RAS与其下游效应蛋白（如RAF、PI3K等）的相互作用，从而抑制RAS-MAPK和PI3K-AKT等关键致癌信号通路的异常激活。RAS突变导致蛋白持续处于GTP结合的活化状态，驱动肿瘤细胞增殖、存活和转移。该药通过靶向多种RAS突变亚型（包括KRAS、NRAS、HRAS），抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。

入组条件

主要入选标准

• 1.在签署知情同意时年龄≥18岁。
• 2.能够在任何研究相关操作前，根据当地指南自愿签署知情同意书。
• 3.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0或 1。
• 4.研究者判断的预计生存期≥12周。
• 5.具有组织学或细胞学证据证实的不可手术切除的局部晚期和/或转移性恶性实体肿瘤，且在接受现有标准治疗后疾病进展，或拒绝接受已知具有临床获益的标准治疗。
• 6.已确认的 KRAS/NRAS/HRAS基因突变（肿瘤组织或 cfDNA），需为申办方认可的经验证的方法且在 CLIA或同等资质认证的实验室完成的检测结果。
• 7.同意提供 5年内收集的存档肿瘤组织，或新获取的未经照射的肿瘤病灶的粗针或切除活检。存档肿瘤组织可为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块，或至少 15张新切白片（优先使用组织块）。若无法获得组织或活检标本，可逐例与申办方讨论同意后豁免。
• 8.第 1部分剂量递增和第 2部分食物影响评估：
• 入组癌种至少包括（但不限于）：
• a)胰腺导管腺癌（PDAC）
• b)结直肠癌（CRC）
• c)非小细胞肺癌（NSCLC）
• d)皮肤黑色素瘤
• e)胆道肿瘤（BTC）
• 9.第 3部分剂量扩展：
• 队列 3A：RAS基因突变 NSCLC（二线/三线）
• a)组织学或细胞学证实的不可手术切除的局部晚期或转移性 NSCLC；
• b)试验参与者没有既往检测可靶向的致癌驱动基因阳性，包括 EGFR、ALK、BRAF、RET、ROS1；
• c)既往接受过1–2线全身治疗，包括免疫检查点抑制剂及铂类化疗（可为同期或序贯治疗），且既往未接受多西他赛。
• d)抗 PD-1/PD-L1治疗耐药，定义为：
• i.至少接受过 2剂经批准的抗 PD-1/PD-L1单抗；
• ii.在抗 PD-1/PD-L1治疗后出现影像学确认的疾病进展（PD），并在首次记录 PD后不少于 4周的第二次评估中再次确认，以排除假性进展；
• iii.若试验参与者在辅助治疗中接受过抗 PD-1/PD-L1，但在完成辅助治疗后 6个月内即复发为局部晚期或转移性疾病，可纳入本队列。
• e)以治愈为目的的辅助或多模式治疗若在首剂 ASKC189给药前 6个月内完成或发生疾病进展，视为既往治疗。
• 队列 3B：RAS基因突变皮肤黑色素瘤（二线/三线）
• a)组织学或细胞学证实的不可手术切除的局部晚期或转移性皮肤黑色素瘤；
• b)既往接受过 1–2线全身治疗，包括免疫检查点抑制剂；
• c)对抗 PD-1/PD-L1治疗耐药，判定标准同上；
• d)肿瘤既往检测不得显示 I类 BRAF突变（即 V600X）；
• e)以治愈为目的的辅助或多模式治疗若在首剂 ASKC189给药前 6个月内完成或发生疾病进展，则视为既往治疗。
• 备注：第 3部分入组时，需在筛选期确认可获得存档肿瘤组织（若无则新鲜活检）以用于 RAS基因突变状态的回顾性中心检测及诊断试剂的开发。若无法获取组织或活检标本，经与申办方讨论后可逐例豁免。
• 10.第 1部分回填队列和第 3部分所有队列的试验参与者必须至少有 1个可测量病灶（依据 RECIST v1.1）。骨转移不计入可测量病灶。仅有不可测量病灶的试验参与者可纳入第 1部分递增队列和第 2部分。
• 11.入组前需具备充分的脏器功能，定义如下：
• | 系统|实验室检测值|实验室检测值|
• | ---|---|---|
• | 血液系统|血液系统|血液系统|
• | 中性粒细胞计数|≥1.5×10⁹/L|≥1.5×10⁹/L|
• | 血小板|≥100×10⁹/L|≥100×10⁹/L|
• | 血红蛋白|≥9.0 g/dL|≥9.0 g/dL|
• | 备注：入组前 14天内不允许通过输血、促红细胞生成素或 G-CSF来满足该标准|备注：入组前 14天内不允许通过输血、促红细胞生成素或 G-CSF来满足该标准|备注：入组前 14天内不允许通过输血、促红细胞生成素或 G-CSF来满足该标准|
• | 肝脏|肝脏|肝脏|
• | AST和 ALT|≤2.5×ULN，或≤5×ULN（如存在肝脏转移病灶）|≤2.5×ULN，或≤5×ULN（如存在肝脏转移病灶）|
• | 总胆红素（TBL）|≤1.5×ULN
• 备注：若试验参与者合并 Gilbert综合征，则在总胆红素（TBL）≤ 3.0×ULN且直接胆红素在正常范围内时可入组。|≤1.5×ULN
• 备注：若试验参与者合并 Gilbert综合征，则在总胆红素（TBL）≤ 3.0×ULN且直接胆红素在正常范围内时可入组。|
• | 肾脏|肾脏|肾脏|
• | 肌酐清除率(CrCl)|CrCl ≥ 50 mL/min，可通过 Cockcroft-Gault公式计算或通过 24小时尿液收集测定：
• 男性： CrCl(ml/min)=[(140-年龄)×体重(kg)]÷[72×血清肌酐(mg/dL)]
• 女性： CrCl(ml/min)=[(140-年龄)×体重(kg)]÷[72×血清肌酐(mg/dL)]×0.85|CrCl ≥ 50 mL/min，可通过 Cockcroft-Gault公式计算或通过 24小时尿液收集测定：
• 男性： CrCl(ml/min)=[(140-年龄)×体重(kg)]÷[72×血清肌酐(mg/dL)]
• 女性： CrCl(ml/min)=[(140-年龄)×体重(kg)]÷[72×血清肌酐(mg/dL)]×0.85|
• 凝血
• INR或凝血酶原时间或 aPTT
• PT或 aPTT ≤ 1.5×ULN，或 INR< 1.5（除非试验参与者正在接
• 受抗凝治疗且检测值处于治疗范围内）
• 12.在入组前，所有既往肿瘤治疗均已停止，且相关不良事件（AE）已恢复至≤1级（脱发及通过替代治疗已控制的内分泌疾病除外）；所有既往局部治疗、手术、放疗或全身抗肿瘤治疗引起的临床显著毒性也须恢复至≤1级。入组前既往治疗所需的最短洗脱期要求如下：
• | 既往治疗|既往治疗|入组前最短洗脱期|
• | ---|---|---|
• | 细胞毒性治疗或小分子靶向药物|细胞毒性治疗或小分子靶向药物|≥21天或≥5个半衰期，以最短者为准|
• | 生物制剂，包括单克隆抗体和免疫治疗|生物制剂，包括单克隆抗体和免疫治疗|≥28天|
• | 研究药物|研究药物|≥28天或≥5个半衰期，以最短者为准|
• | 放疗 –姑息目的的限野放疗
• 放疗 –其他类型|≥14天
• ≥28天|
• | ---|---|
• | 大型手术（不包括活检和输液港植入）|≥28天|
• 13.能够吞咽口服药物，并能遵循研究要求。
• 14.超声心动图或多门控采集扫描（MUGA）显示左心室射血分数（LVEF）>50%。
• 15.具有生育能力的男性和女性必须同意自签署知情同意书起至末次研究用药给药后 180天内使用有效避孕方法。具有生育能力的女性包括：绝经前女性及绝经起始后 2年内的女性。所有具有生育能力的女性在首次研究用药给药前≤14天内必须确认妊娠试验为阴性。

主要排除标准

• 若试验参与者符合以下任一条款，则不得入组本研究：
• 1.当前正在参加涉及试验用药的临床研究，或其他经判断在科学或医学上与本研究不兼容的医学研究。
• 2.既往检测显示存在 I类 BRAF突变（如 V600X）。
• 3.既往接受过 pan-RAS(ON)抑制剂治疗（例如 RMC-6236）。
• 4.存在可能影响药物吸收的胃肠道情况（如吸收不良综合征、慢性恶心/呕吐、活动性炎症性肠病）。
• 5.存在严重的伴随系统性疾病，经研究者判断会影响试验参与者依从性，例如：
• a)已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV-1和/或 2抗体阳性）；
• b)乙型或丙型肝炎感染：乙肝表面抗原（HBsAg）或丙肝抗体阳性者必须符合以下条件方可入组：入组前，乙肝病毒（HBV）载量≤2500拷贝或≤500 IU/mL，且活动性 HBV感染者需在入组前已接受≥3个月的抗病毒抑制治疗，并在治疗全程及治疗结束后 6个月继续维持；丙肝病毒（HCV）载量低于检测下限，或感染可治愈/可控者可入组；HCV RNA阳性者在研究期间可继续接受持续有效的抗病毒治疗；
• 备注：是否需要进行 HBV DNA/HCV RNA定量检测，取决于当地流行病学情况及临床实践。
• c)活动性结核或真菌感染；
• d)需要静脉抗生素治疗的活动性感染。对于轻微感染（如无并发症的泌尿系或上呼吸道感染）可使用口服抗生素，若临床情况稳定，经研究者判断可允许入组。
• 6.存在严重的既往疾病，经研究者判断不宜入组，例如：间质性肺病（ILD）、静息时重度呼吸困难或需要吸氧治疗。
• 7.既往或同时合并第二原发恶性肿瘤，经研究者判断可能影响研究结果判读。但以下情况可入组：任何来源的原位癌；既往恶性肿瘤已缓解，复发风险极低（如基底细胞癌），经研究者判断可接受；或无需治疗的恶性肿瘤（如小肾细胞癌[Renal Cell Carcinoma, RCC]、局限性前列腺癌等）。
• 8.中度或重度心血管疾病，例如：
• a)充血性心力衰竭；
• b)纽约心脏病协会（NYHA）Ⅲ/Ⅳ级心脏病；
• c)不稳定心绞痛；
• d)入组前 6个月内发生心肌梗死或其他心血管事件；
• e)临床显著的中重度心瓣膜病；
• f)需治疗或有症状的心律失常（心率可控的室上性心动过速除外）；
• g)有发生尖端扭转型室速的其他危险因素病史（如心衰、低钾血症、长 QT综合征家族史）；
• h)需合并使用已知可延长 QT/QTc间期的药物。
• 9.根据 Fridericia公式校正的平均 QTc＞470毫秒，且经三次 ECG检查确认，无论试验参与者性别如
• 何。
• 10.有症状的中枢神经系统（CNS）肿瘤或转移瘤。CNS转移肿瘤经治疗后无需手术、放疗、糖皮质
• 激素和/或抗癫痫药等同步治疗，且重复影像学评估至少 30天无进展者，可入组。
• 11.妊娠中或计划在研究期间或末次 ASKC189给药后 6个月内妊娠者；计划在首次给药时或末次
• ASKC189给药后 6个月内哺乳者。
• 12.有既往或当前证据表明存在可能混杂研究结果、影响全程参与或不符合试验参与者利益的任何疾
• 病、治疗或实验室异常，经研究者判断不宜入组。
• 13.使用已知或疑似与试验药物存在相互作用，或影响疾病治疗/不良反应管理的草本制剂、传统药物或处方药，经研究者判断不宜入组。
• 14.对研究治疗的任何成分已知过敏。
• 15.首次给药前 14天内使用过强效或中效 CYP3A4诱导剂。
• 16.当前正在使用已知为强或中度 CYP3A4抑制剂/诱导剂的药物（包括草药制剂）。
• 17.当前正在使用已知为 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的药物。
• 18.无法在首次服用 ASKC189前至少 7天（或 5个半衰期，以较长者为准）停用质子泵抑制剂
• （PPI），或无法在整个研究治疗期间避免使用 PPI。
• 19.根据试验参与者及研究者的判断，试验参与者可能无法完成所有方案要求的访视或操作，和/或无法遵守方案要求的全部试验程序。

开展城市与研究中心

本项目在 5 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：福建省、上海市、湖南省、湖北省、广东省

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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