CD80/PD-1双靶向Fc融合蛋白注射液治疗晚期实体瘤和淋巴瘤多线

项目信息一览

项目简介

本试验药物为CD80/PD-1双靶向Fc融合蛋白注射液，属于双特异性Fc融合蛋白类生物制品。该药可同时靶向CD80和PD-1两个免疫检查点分子，用于治疗晚期实体瘤（优先黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌）及淋巴瘤。CD80是T细胞活化的重要共刺激分子配体，PD-1则是抑制性检查点受体，双靶向设计旨在增强抗肿瘤免疫应答。

晚期实体瘤的患者，优先是黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌，其他不收 I期

药物作用机制

该Fc融合蛋白通过其CD80结合域与抗原提呈细胞表面的CD80结合，阻断CD80与CTLA-4的抑制性相互作用，同时通过PD-1结合域阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，从而解除免疫检查点对T细胞的抑制。双靶点协同作用可促进T细胞活化、增殖及细胞毒性功能，增强机体抗肿瘤免疫应答。Fc段设计可能延长半衰期并介导Fcγ受体相关效应功能。

入组条件

主要入选标准

• 受试者必须符合以下所有条件才有资格参加此项研究：
• 1）年龄≥ 18周岁；
• 2）组织病理学或细胞学证实的AST、HL/NHL（包括转化型淋巴瘤），经标准治疗失败或无法耐受，或无标准治疗可用者：
• ·AST 包括但不限于结直肠癌（CRC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、肝细胞癌（HCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）、卵巢癌（OV）、肾细胞癌（RCC）、黑色素瘤、胆道恶性肿瘤（BTC）、腺泡状软组织肉瘤（ASPS）等；
• ·HL/NHL 包括但不限于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等；
• 3）具有可测量病灶：
• ·AST：通过电子计算机断层扫描（CT）评估，最长直径≥ 10mm 的≥ 1 个肿瘤病灶；
• ·HL/NHL：通过正电子发射断层扫描（PET）显示氟脱氧葡萄糖（FDG）高摄取疾病，且通过 CT 评估，短轴> 10mm、最长直径> 15mm 的≥ 1 个病灶；
• 4）满足以下分子检测特征优先入选：肿瘤 T 细胞浸润程度高，如 T 细胞 GEP 评分高等；TMB > 10 mut/Mb、MSI-H/dMMR 或 POLE/POLD1 突变，无 β2M 和 JAK1/2功能缺失性突变；
• 5）可提供代表当前疾病的肿瘤活检样本，可包括以下任何一种：
• ·存档的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块；
• ·来自 FFPE 块的至少 15-20张肿瘤组织切片，适合进行免疫组织化学（IHC），包括每张切片≥ 10 %的肿瘤含量，且有≥ 20 mm2 的可评估组织，可包括≤50 %的肿瘤邻近组织；
• ·在首次给予研究药物之前，通过手术切除或穿刺获得的新鲜肿瘤活检样本；
• 6）对于肿瘤组织易获取肿瘤的受试者，愿意按照方案规定接受研究期间的活检；
• 7）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0 ~ 1；
• 8）由研究者估计预计生存期≥ 3个月；
• 9）在首次给予研究药物之前，因既往抗肿瘤治疗导致的任何非实验室毒性恢复至≤ 1级（脱发、听力损失、≤ 2级神经病变或内分泌疾病经替代治疗控制的情况除外）；
• 10）实验室检查满足以下要求：
• ·淋巴细胞 ≥ 0.5 ×10^9/L；ANC ≥ 1.5 ×10^9/L；血小板（PLT）计数 ≥ 100 ×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥ 90 g/L（在之前 2 周内未接受过浓缩红细胞输注）；
• ·总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN），或患有吉尔伯特综合征的受试者≤ 3 ×ULN；通过 MDRD 公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 mL/ min*1.73 m2；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 ×ULN（如果有恶性疾病累及肝脏的证据则≤ 5×ULN）；
• ·国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）以及活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 ×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗且 PT 或 APTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内；
• ·高敏心肌肌钙蛋白 I（hs-cTnI）和 N 端脑钠肽前体（NT-proBNP）≤ ULN（无症状异常并经过心内科会诊后获得研究者、申办者批准，方可允许入组），详见 8.1；
• 11）所有受试者及其伴侣从筛选至观察期结束后6个月内无生育计划且同意在试验期间采取有效的避孕措施；
• 12）受试者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

主要排除标准

• 受试者符合以下任何一项将不能参加此项研究：
• 1）对试验药物中的任何成分过敏者；
• 2）既往对任何单克隆抗体或其他 Fc 融合蛋白药物治疗有 4 级输液反应或过敏病史；
• 3）既往接受免疫检测点抑制治疗并出现心血管免疫相关不良事件（irAE），或因≥ 3 级 irAE 停药者；
• 4）合并严重或活动性疾病的患者，定义如下：
• ·2 周内合并感染需进行静脉给药治疗，或不明原因的发热（体温≥ 37.5 ℃）患者；
• ·6 个月内有血管疾病（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管疾病、外周动脉或主动脉疾病等）；
• ·未控制的高血压（经降压药物治疗后，不同日期内至少 2 次重复测量结果为收缩压≥ 160 mmHg 或舒张压≥ 100 mmHg）；
• ·有活动性血栓、活动性出血或有出血高风险的病理状况（凝血功能障碍）者；
• ·需要系统性治疗的活动性自身免疫疾病（即使用糖皮质激素或免疫抑制剂）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性糖皮质激素替代疗法）不被视为系统性治疗；
• ·任何严重或未控制的心血管疾病，包括但不限于：
• a. 任何病因的心肌炎病史；
• b. 在首次给药前 6 个月内有美国纽约心脏病学会（NYHA）III 级或 IV级充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、心脏住院治疗或其他急性未控制的心脏病病史；
• c. 在筛选超声心动图上左心室射血分数< 45 %；
• d. 在筛选心电图上有任何临床显著发现，例如心房或心室心律失常（窦性心动过速除外）或房室传导异常，如左束支传导阻滞（此类受试者在经过心内科会诊批准以及申办者批准后可纳入）；
• 5）筛选期有（非感染性）肺炎/间质性肺病或既往相关病史者；
• 6）存在活动性中枢神经系统（CNS；脑或软脑膜）转移。若为实体瘤，既往接受过治疗，且在治疗完成后≥ 8 周和首次使用研究药物前 28 天内，磁共振成像（MRI）未显示疾病进展者除外；
• 7）既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植（HSCT）；若为淋巴瘤，在HSCT 后≥ 3 个月且无活动性移植物抗宿主病（GVHD）证据的情况下，经研究者和申办者同意可纳入试验；
• 8）在首次使用研究药物前有以下任何规定时间内的治疗史：
• a. 免疫检查点抑制剂，包括 PD-(L)1（例如，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗）、CTLA-4（例如，
• 伊匹木单抗、替西木单抗）和 Lag-3（例如，瑞拉利单抗），以及共刺激激动剂【包括但不限于 CD28、CD134（OX40）、CD137（4-1BB）】：3 个月（阿替利珠单抗为 135 天）；
• b. 化疗、小分子抗癌药物（例如，激酶抑制剂）或放疗：2 周（注意：对于肺癌或间皮瘤，在首次使用研究药物前 6 个月内允许肺部接受＞30 Gy 的放疗）；
• c. 其他单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体、类抗体药物、细胞因子、细胞疗法或放射免疫偶联物：4 周（在记录有疾病进展且经研究者和申办者同意的情况下，可缩短至 2 周）；
• 9）当前正在参与或在首次使用研究药物治疗前 4 周内参与过其他临床研究。注意：已经进入研究随访阶段的参与者，只要距离上次给药已过去4 周，则可以入组；
• 10）在首次使用研究药物前 14 天内需要系统性使用糖皮质激素（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的任何情况。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入、鼻内或局部使用糖皮质激素或肾上腺替代剂量的糖皮质激素；
• 11）在首次使用研究药物前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗（灭活疫苗是允许的）；
• 12）在首次使用研究药物前 2 周内接受过放疗，或有放射性肺炎病史。注意：参与者必须从所有与放疗相关的毒性中恢复，不需要使用糖皮质激素，并且没有放射性肺炎。对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗），允许 1 周的洗脱期；
• 13）在过去 3 年内有任何其他活动性恶性肿瘤（充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌除外）；
• 14）有免疫缺陷病史（HIV 抗体检测阳性）、梅毒抗体阳性或活动性肝炎患者【乙型肝炎参考：乙肝表面抗原（HBsAg）或核心抗体（HbcAb）阳性，且 HBV-DNA 拷贝数高于正常检测值上限；丙型肝炎参考：HCV 抗体检查呈阳性，且 HCV RNA 检测拷贝数高于正常检测值上限】；
• 15）妊娠期、哺乳期妇女，有生育能力的女性患者在首次给药前 7 天内的妊娠试验为阳性；
• 16）根据研究者的判断不适合参加本研究的受试者。

开展城市与研究中心

本项目在 1 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：北京市

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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