靶向药物对比研究者选择治疗作为CLDN18.2阳性经治胃癌(需要明确进展的患者)

项目信息一览

项目简介

本试验为靶向CLDN18.2的III期随机对照研究，试验组药物为靶向CLDN18.2的单克隆抗体（对照为研究者选择治疗）。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在正常胃黏膜中仅局限于细胞间紧密连接，但在胃癌及胃食管结合部腺癌中异常暴露于肿瘤细胞表面，是极具潜力的治疗靶点。该药用于HER2阴性、CLDN18.2阳性（≥20%肿瘤细胞膜染色强度≥2+）的晚期胃或胃食管结合部腺癌，患者既往接受过至少一线系统治疗（含氟尿嘧啶类和铂类）并进展，二线人群占比≥80%。

CLDN18.2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌 III期

药物作用机制

该药为靶向CLDN18.2的人源化IgG1单克隆抗体。其作用机制包括：特异性结合肿瘤细胞表面CLDN18.2的胞外结构域，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）直接杀伤CLDN18.2阳性肿瘤细胞；同时可诱导抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。由于CLDN18.2在正常组织中仅位于紧密连接内部、被遮蔽而不被抗体识别，而在胃癌细胞中异常暴露于细胞膜表面，因此该药可选择性靶向肿瘤细胞，实现精准治疗并降低对正常组织的脱靶毒性。

入组条件

主要入选标准

• 1)患者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书（ICF），且依从性好。
• 2)年龄≥18周岁，男、女不限。
• 3) ECOGPS评分为0或1。
• 4) 预期生存期≥3个月。
• 5)通过组织学/细胞学确诊的HER2阴性的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者。HER2结果根据已有的末次检测结果判断，如受试者既往无检测结果，筛选期须提供肿瘤组织并于当地医院检测明确。HER2阴性定义为免疫组化检测（IHC）0或1+或荧光原位杂交（FISH）阴性（HER2：CEP17比值＜2，平均HER2拷贝数/细胞<4）；FISH可被当地可接受的其他原位杂交方法替代（如双色银染原位杂交）。
• 6)既往接受过至少一线系统治疗并发生PD，且既往治疗须包括氟尿嘧啶类和铂类药物药物。若既往同一线治疗中已包括氟尿嘧啶类、铂类以及紫杉烷类或伊立替康类药物，即符合“接受过至少二线系统治疗”。此外，当既往新辅助或辅助系统治疗结束时间距离PD或复发时间≤6个月，则作为一线治疗。（入组受试者中二线人群占比至少80%）
• 7)随机前必须提供新鲜或存档的肿瘤组织（福尔马林固定、石蜡包埋[FFPE]的组织块或未染色的FFPE肿瘤组织切片），并经中心实验室IHC检测确认CLDN18.2阳性。 CLDN18.2阳性定义为≥20%的肿瘤细胞CLDN18.2膜染色强度≥2+。对于既往接受过任何抗CLDN18.2治疗的受试者，须采用抗CLDN18.2治疗结束后收集的肿瘤组织进行检测。
• 8)根据RECIST v1.1标准（基于研究者评估），具有≥1个可测量的病灶。若受试者既往接受过局部治疗，所选择的靶病灶，之前应未接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，但通过影像学检查确认已发生进展。
• 9)任何既往治疗包括手术或放疗等导致的AE和/或并发症已经充分缓解，即已缓解至0或1级（根据NCI-CTCAE v5.0标准）或研究者判断已稳定；任何等级的脱发/色素沉着以及其他治疗引起的长期毒性，经研究者判断不能恢复且不影响研究给药/依从性及患者安全的情况除外。
• 10)器官的功能水平必须符合下列要求（血常规筛查前2周内未接受输血或造血生长因子治疗）：
• •中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
• •血小板计数≥100×109/L；
• •血红蛋白≥90g/L；
• •血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）（患有Gilbert综合征的受试者除外，可放宽至≤3×ULN）；
• •丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（存在肝转移的受试者ALT、AST≤5×ULN），碱性磷酸酶≤ 3×ULN（存在肝或骨转移的受试者碱性磷酸酶≤5×ULN），白蛋白≥25 g/L；
• •肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式；见附录6）；尿蛋白＜2+或者24小时尿蛋白＜1g；
• •国际标准化值（INR）/凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（若受试者正在接受抗凝治疗，只要PT在抗凝药物拟定的范围内即可）；
• •心脏彩超检查左室射血分数（LVEF）≥50%；
• •校正的QT间期（QTc）<480ms（使用Fridericia方法计算；若首次检查QTc异常，可每次间隔2分钟连续检测3次，取其平均值）。
• 11)有生育能力的女性患者，必须在随机前7天内进行血妊娠试验，结果为阴性，且同意在研究治疗期和末次研究治疗后6个月内采用可靠有效的方法避孕；有哺乳能力的女性患者，不得行母乳喂养。对于伴侣为有生育能力女性的男性患者，必须同意在研究治疗期和末次研究治疗后6个月内采用可靠有效的方法避孕（详见12.5节）。

主要排除标准

• 1)既往接受过任何针对CLDN18.2靶点的药物或细胞治疗（CLDN18.2单靶点的单抗药物除外）。
• 2)既往接受过以微管蛋白抑制剂类毒素为载荷的ADC的治疗。
• 3)随机前2周或5个半衰期（以时间较长者为准）接受过CYP3A强抑制剂或诱导剂（见12.9节）。
• 4)随机前3周内接受过化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗或其他临床试验性药物，或随机前2周内接受过口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物或具有胃癌适应症的中药。
• 5)随机前4周内接受过大型手术治疗（需要全身麻醉和>24小时住院治疗），或在随机化前2周内接受过放疗。
• 6)影像学显示脑部肿瘤病灶（已完成全脑放疗或手术等局部治疗，且随机前至少4周前已经停用类固醇药物以及随机前4周内脑部肿瘤影像学评估和临床症状均稳定的患者除外）、脑膜转移或者脊髓压迫。
• 7)肿瘤侵犯周围重要结构（如大血管、气管等）而存在较高的破裂出血或呼吸道瘘风险，或肿瘤骨转移而存在较高的截瘫风险。
• 8)控制不良的相关疼痛：
• •对于需要镇痛治疗的患者，在参加研究前必须接受稳定剂量的治疗使疼痛得到相对控制（近一周内疼痛数字评价量表评分≤3分的疼痛）；
• •入组前应对适合局部治疗（例如骨转移或导致神经损伤的转移）的有临床指征病灶进行治疗。
• 9)具有大量心包积液、胸腔积液或腹腔积液；或具有临床症状或体征，且研究者判断需要对症治疗的中等量胸腔积液或腹腔积液；或中等量或者少量但有临床症状的心包积液。
• 10)周围神经病变≥2级（根据NCI-CTCAE v5.0进行分级）。
• 11)间质性肺病病史、活动性肺炎、肺功能严重受损或者未控制的肺部疾病，如放射性肺炎、特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物引起的肺炎等。
• 12)未受控制的代谢紊乱或癌症继发反应（如类白血病反应、高钙血症等），并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性。
• 13)随机前4周内发生过严重感染（根据NCI-CTCAE v5.0分级≥3级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等；或随机前2周内发生过需要系统抗感染治疗的活动性感染或发生原因不明发热>38.5℃（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）。
• 14)随机前已知2个月内体重减少>10%（需考虑大量胸腹水变化）或其他指标显示重度营养不良。
• 15)随机前3个月发生血栓栓塞事件（不需要治疗或者随机前已经使用了抗凝剂稳定治疗14天或者更长时间的非肺部栓塞的静脉血栓受试者除外）。
• 16)严重的消化系统疾病：
• •随机前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史、且手术治疗未痊愈；
• •随机前3个月存在完全或者不完全消化道梗阻；
• •高风险消化道出血疾病（如活动性溃疡）或高风险肠穿孔疾病（如腹腔内脓肿）；
• •炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病；
• •影响进食或胃排空的非器质疾病或持续性反复呕吐（24小时内呕吐≥3次）。
• 经消化道内镜检查评估消化道溃疡已痊愈或者稳定的受试者，允许入组本研究。17)严重的心、脑血管疾病：
• •随机前12个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或控制不良的心律失常；
• •随机前12个月内发生的脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）等；
• •药物难以控制的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；
• •既往发生过高血压危象或高血压脑病。
• 18)随机前5年内患有其它任何恶性肿瘤，但除外经治疗后可预期痊愈的恶性肿瘤（包括但不限定于经充分治疗的甲状腺癌、宫颈原位癌、接受根治性的局限性前列腺癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或根治性手术治疗的乳腺导管原位癌）。
• 19)随机前2年内，患有需要全身性治疗（即使用免疫性调节药物、皮质激素或者免疫抑制性药物）的活动性自身免疫性疾病，替代治疗（如甲状腺激素、胰岛素或因肾上腺激素或垂体功能而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不视为全身治疗；
• 20)已知对研究药物配方中的任何成分有严重过敏反应。
• 21)存在活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性和或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性且HBV DNA≥500 IU/mL）、活动性丙型肝炎（丙型肝炎抗体[HCV抗体]阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸[RNA]高于分析方法的检测下限）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、需要治疗的活动性梅毒或隐性梅毒或既往接受过异体干细胞或实体器官移植。
• 22)根据研究者的判断，存在严重危害受试者安全、可能混淆研究结果、或影响受试者完成本研究的疾病（如未被控制的肾上腺功能不全、控制不佳的糖尿病、活动性肺结核、神经或精神疾病等）或其他任何情况。

开展城市与研究中心

本项目在 25 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山西省、上海市、宁夏回族自治区、新疆维吾尔自治区、内蒙古自治区、浙江省、云南省、河北省、北京市、安徽省、辽宁省、江西省、山东省、河南省、广西壮族自治区、陕西省、江苏省、四川省、湖南省、甘肃省、吉林省、湖北省、黑龙江省、福建省、广东省

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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