ETX636 PIK3CA基因突变实体瘤多线现招募瘤种：HR+/HER2-乳腺癌（PIK3CA突变，无PTEN或AKT1突变，目前可储备，预计10.13之后可筛）

项目信息一览

项目简介

ETX636：化药，PI3Kα抑制剂

转移性或局部晚期不可切除的实体瘤，且肿瘤组织或ctDNA检测证实存在激活型PIK3CA基因突变 I期

药物作用机制

ETX636选择性抑制PI3Kα亚型（由PIK3CA基因编码），通过与PI3Kα激酶结构域结合，阻断其催化活性，从而抑制PIP2转化为PIP3，进而下调AKT/mTOR等下游信号通路的磷酸化激活。在PIK3CA突变肿瘤中，该通路呈组成性激活状态，ETX636通过抑制这一异常信号传导，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，并可能逆转由PI3K通路介导的治疗耐药。对PI3Kα的高选择性旨在减少对PI3Kβ、δ、γ等其他亚型的脱靶抑制，从而改善耐受性。

入组条件

主要入选标准

• 1. 受试者年龄≥18 周岁。
• 2. 受试者理解研究程序并签署书面知情同意书。
• 3. 受试者经组织学或细胞学确诊为转移性或局部晚期不可切除的实体瘤。
• 4. 受试者的肿瘤组织或ctDNA检测证实存在激活型PIK3CA基因突变。肿瘤PIK3CA突变状态的判定可基于筛选前任何时间进行的当地实验室检测结果或预筛选中心实验室检查结果（见第 8.7 节及附录 10）。
• 5. 受试者经血液检测证实器官功能完好，且在第 1 周期第 1 天前 14 天内未接受输血、血小板输注和/或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗：
• • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1200/µL
• • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL
• • 血小板计数≥10 万/µL
• • AST 和 ALT≤2.5 倍正常值上限（ULN），除非存在肝脏转移记录，此时AST 和/或 ALT≤5 倍 ULN
• • 总胆红素≤1.5 倍 ULN，但吉尔伯特综合征患者的总胆红素可放宽至≤3.0倍ULN 或直接胆红素≤1.5 倍 ULN 方可纳入
• • 采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算的 eGFR≥60mL/min（参见第 8.3.5 节），或通过 24 小时尿液收集测得的肌酐清除率≥60mL/min。
• • 国际标准化比值（INR）<1.5 倍 ULN 且活化部分凝血活酶时间（aPTT）<1.5 倍 ULN
• 6. 受试者空腹血糖<140 mg/dL 且糖化血红蛋白<7.0%（研究所有部分）。对于 A 部分，需要治疗的 2 型糖尿病患者不符合入组资格。对于 B 和 C 部分，血糖通过药物（非胰岛素）控制良好的 2 型糖尿病患者（即接受稳定剂量治疗且空腹血糖<140 mg/dL、糖化血红蛋白<7.0%的受试者）符合入组资格。
• 7. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1 分。
• 8. 受试者在接受至少一种针对局部晚期或转移性疾病的现有治疗后出现疾病进展。根据研究者的判断，受试者不适合接受其他标准治疗，该标准治疗定义为启动该疗法与将此疗法作为未来治疗方案的替代选择相比，其带来的获益风险比更优。研究者必须在获得参与本研究的知情同意前，向受试者说明这些额外治疗方案，并讨论相关治疗的获益与风险。该讨论必须记录在患者病历中。在 A 部分和 B 部分的乳腺癌患者中，仅当患者在接受 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂治期间未出现临床或影像学疾病进展时，才允许既往使用过此类抑制剂治疗。此外，治疗期间出现的毒性反应必须已缓解且不构成严重不良事件。仅针对 C 部分，既往接受过 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂治疗的受试者不符合入组资格。
• 9. 受试者经研究者按照 RECIST v1.1 标准评估存在可测量或不可测量病灶，且影像学检查在 C1D1 前28天内完成。在 C 部分，存在不可测量（可评估）病灶患者的入组人数将限制为 10 名。
• 10. 女性受试者必须无生育能力，或在筛选期血清妊娠试验呈阴性且在第 1 周期第 1天血清妊娠试验或尿液妊娠试验检测呈阴性。此外，女性受试者必须同意在研究期间及最后一次服用 ETX-636 后 14 天内、最后一次注射氟维司群后 1 年内禁欲或采用低使用者依赖性的高效避孕措施，具体方法参见附录 4。
• 11. 男性受试者若有有生育能力的女性伴侣，必须同意在研究期间及研究干预药物末次给药后 120 天内禁欲或采用高效避孕措施，具体方法参见附录4。

主要排除标准

• 1. 无法或不愿吞服片剂，或患有可能以任何方式干扰肠道吸收的综合征（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）或严重腹泻。
• 2. 有（筛选前 2 年内）除经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 1 期子宫癌以外的其他恶性肿瘤病史。
• 3. 存在有症状的脑或脊髓转移灶，或有未经治疗或未控制的中枢神经系统（CNS）受累的已知或疑似病史。既往接受过中枢神经系统转移治疗（如手术或放疗）的受试者，若自治疗完成后至少 4 周内无疾病进展证据且符合以下标准，则可能符合入组资格：
• • 除中枢神经系统外存在可测量或不可测量（可评估）的病灶，
• • 其不再需要皮质类固醇或抗惊厥药物作为中枢神经系统转移的治疗，且此类治疗已在 C1D1 前停药超过 2 周，中枢神经系统相关症状未复发。
• 4. 确诊为 1 型糖尿病或未控制的 2 型糖尿病（根据入选标准第 6 条的血糖控制阈值定义，或依赖胰岛素治疗）。
• 5. 在研究干预开始前14天内接受过任何局部或全身性抗癌治疗或试验性抗癌药物治疗。
• 6. 既往抗癌治疗引起的毒性若未恢复至基线水平或≤1 级（脱发、2 级周围神经病变以及仅需甲状腺功能减退激素替代治疗[HRT]的情况除外）
• 7. 在研究治疗开始前14天内，曾对肿瘤靶病灶以外区域进行过放射治疗。除非放疗后病灶出现进展，否则不允许既往针对肿瘤靶病灶接受过放疗。
• 8. 患有存在需使用皮质类固醇治疗的病症，且在开始研究治疗前至少 2周内无法停用。需要生理性替代皮质类固醇治疗的受试者，必须在首次服用ETX-636前至少2周保持稳定剂量（即泼尼松/泼尼松龙或其等效剂量≤10 mg/天）。
• 9. 在开始研究干预前4周内接受过重大手术（由研究者判定）。
• 10. 对于 A部分和B部分，需使用任何延长QT间期的药物或已知有尖端扭转型室性心动过速风险的药物（附录6）。
• 11. 需使用任何属于 CYP3A4/5 酶、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、P-糖蛋白或BCRP敏感底物的药物，或P-糖蛋白/BCRP抑制剂进行治疗。本研究允许使用这些酶的中度敏感底物及UGT底物，但需谨慎使用（附录6）。
• 12. 需要接受任何强效或中效CYP3A4/5酶抑制剂或诱导剂治疗（附录6）。
• 13. 具有临床意义且活动性的肝脏疾病，包括严重肝功能损害（Child-Pugh 分级 B/C级）、活动性病毒性肝炎（HBV DNA阳性、HCV RNA阳性）、其他肝炎、当前酒精滥用或肝硬化。既往接受过乙肝治疗且无已知活动性疾病的受试者允许入组，前提是其当前治疗方案不属于方案禁用药（附录 6），或受试者能够转换为非禁用疗法。有丙型肝炎病史的受试者不得正在接受治疗。
• 14. 已知、活动性、不受控的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。HIV 感染者若正在接受标准抗逆转录病毒治疗且病毒载量<400 拷贝/mL，则可能符合入组资格。此外，受试者不得接受方案禁止的任何治疗（附录 6）。若此类受试者能转为非禁用疗法且仍符合病毒载量要求，则可能符合入组资格。
• 15. 存在任何可能影响研究参与或干扰研究结果解读的急性或慢性严重躯体/精神疾病（如具有临床意义的肺部疾病、心脏疾病、精神或神经系统疾病、活动性或不受控感染），经研究者判断认为不适合参与本研究的受试者。
• 16. 患有先天性长 QT 综合征，或采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）≥470 ms，或有不明原因猝死或长QT综合征家族史。
• 17. 妊娠期或哺乳期。
• 18. 已知或疑似对ETX-636或其任何辅料存在超敏反应。B部分和C部分的其他排除标准：
• 19. 在转移性阶段接受过超过1种化疗方案治疗。
• 20. 已知或疑似对氟维司群或其任何辅料存在超敏反应。

开展城市与研究中心

本项目在 5 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：福建省、广东省、山东省、北京市、上海市

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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