靶向GPC3的ADC药物治疗GPC3阳性晚期肝癌

项目信息一览

项目简介

本研究药物为靶向GPC3的抗体偶联药物（ADC）。GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）在肝细胞癌等多种实体瘤中高表达，是肝癌治疗的热门靶点。该药由靶向GPC3的单克隆抗体通过可裂解连接子偶联细胞毒性载荷，兼具抗体靶向性与化疗杀伤力，用于GPC3阳性晚期肝癌及其他晚期实体瘤，适应人群为初治病理确诊肝癌及标准治疗失败患者。

初治病理确诊肝癌 I期,II期

药物作用机制

该ADC通过抗GPC3单抗特异性结合肿瘤细胞表面GPC3抗原，经内吞进入细胞后，连接子在溶酶体环境下降解释放细胞毒性载荷。载荷可抑制微管聚合或损伤DNA，阻断肿瘤细胞有丝分裂并诱导凋亡；同时通过旁观者效应杀伤邻近抗原阴性肿瘤细胞，增强抗肿瘤活性。

入组条件

主要入选标准

• 1.理解并提供书面知情同意书，并遵守方案中规定的要求。
• 2.年龄≥18岁，≤75岁。
• 3.预期生存期≥3个月。
• 4.对于I期和Ⅱ期患者，须提供进行GPC3和P53检测的肿瘤组织标本，如不能提供存 档组织标本，须进行一次新的活检。
• 5.I 期 ：
• · HCC:
• 1)经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌(HCC)患者。
• 2)中国肝癌分期方案(CNLC)确定的Ia期、Ib期，Ⅲa期以及IIb期或巴 塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚
• 期)的HCC(附录7)。对于适合手术治疗的CNLC分期的IIa-IIa期或BCLC 分期B期，受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展，或者不适合 接受手术或局部治疗(包括消融治疗、介入和放疗)。
• 3)Child-Pugh A级或较好的B级(≤7分)。
• 4)既往接受标准治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌(包括但不限于靶向治疗，免疫治疗或化疗。不耐受指患者既往接受抗肿瘤药物治疗后出现 的：1. ≥3级血液学毒性(如白细胞降低、中性粒细胞降低等);2.非血 液学毒性(如胃肠道反应、手足综合征等)反应≥3级；3.神经毒性≥2 级；4.研究者判断的其他不能耐受抗肿瘤药物治疗的情形)。
• · 其他晚期实体瘤：经组织学和/或细胞学证实的标准治疗失败或不耐受、无标 准治疗的晚期实体瘤患者。
• Ⅱ期：
• · 扩展队列1(HCC):
• 1)经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌(HCC)患者。
• 2)中国肝癌分期方案(CNLC)确定的Ia期、Ib期，ⅢIa期以及Ib期或巴
• 塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚
• 期)的HCC(附录7)。对于适合手术治疗的CNLC分期的Ia-IIa期或BCLC
• 分期B期，受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展，或者不适合 接受手术或局部治疗(包括消融治疗、介入和放疗)。
• 3)Child-Pugh A级或较好的B级(≤7分)。
• 4)既往接受标准治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌。
• · 扩展队列2(LSC):
• 1)经组织学或细胞学检查确诊的、局部晚期或转移性肺鳞癌患者。对于非 小细胞组织学，如果存在鳞状成分(例如腺鳞状),该类患者也符合入
• 组要求。
• 2)既往接受过至少1线标准治疗失败或无法耐受标准治疗的晚期肺鳞癌。
• · 扩展队列3(肝移植术后复发):
• 1)经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌(HCC)患者；
• 2)中国肝癌分期方案(CNLC)确定的Ia期、Ib期，Ⅲa期以及IIb期或巴 塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚
• 期)的HCC(附录7)。对于适合手术治疗的CNLC分期的IIa-IIa期或BCLC 分期B期，受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展，或者不适合 接受手术或局部治疗(包括消融治疗、介入和放疗);
• 3)既往接受标准治疗失败或不可耐受的肝细胞癌；
• 4)Child-Pugh A级或者B级(≤7分)。· 扩展队列4:经组织学和/或细胞学确诊的不可手术的局部晚期或转移性实体 瘤(除外HCC和肺鳞癌患者),患者需经标准治疗失败或确认无标准治疗方 案。
• 6.依据RECIST v1.1和mRECIST(HCC患者),至少有一个可测量病灶，既往经局
• 部治疗(包括介入、放疗或消融治疗等)的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶在 接受末次局部治疗三个月后出现明确进展。
• 7.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1,在首次研究药物给药前2 周内无恶化。
• 8.器官功能必须符合以下标准：
• A.骨髓：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L,血小板计数≥80×10⁹/L (HCC患者),血红蛋白≥90 g/L,首次研究治疗前14天内未输血或未接受 生长因子治疗(CSF、EPO等),未使用口服药物纠正。对于其他晚期实体瘤 患者，血小板计数≥100×109/L;
• B.肝功能：
• · 总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN。
• ·天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷草转氨酶(SGOT)和丙氨酸氨基 转移酶(ALT)/血清谷丙转氨酶(SGPT)≤3×ULN;
• C.通过多门电路控制采集法(MUGA)或超声心动图(ECHO)测量的基线左 心室射血分数(LVEF)≥50%;
• D.肾功能：肌酐清除率(Ccr)≥50 mL/min(采用改良Cockcroft-Gault公式计算
• [(140-年龄)×体重(kg)/(72×肌酐mg/dL)(×0.85若为女性)]),
• 无不易纠正的显著电解质失衡；尿蛋白0~1+,尿蛋白≥2+的患者需要行24小 时尿蛋白定量，<1g可入组。
• E.凝血功能：国际标准化比值(INR)<2.0(未接受抗凝治疗),凝血酶原时 间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
• F.白蛋白(ALB)≥3.0g/dL,且首次用药前14天内未补充过白蛋白。
• 9.HBV DNA<5000copies/ml(1000 IU/ml)。
• 10.首次给药前7天内的血清妊娠检测为阴性(育龄期女性)。妊娠或哺乳期的女性 不纳入本研究。
• 11.有生育能力的女性和男性患者必须同意在MRG006A治疗期间和末次输注之后180天内采取充分的措施。
• A.女性的充分避孕措施包括激素避孕或宫内节育器；
• B.男性患者必须愿意在MRG006A治疗期间和末次输注之后180天内，即使已成 功接受的输精管切除术，在与有生育能力的女性发生任何性接触期间使用乳 胶避孕套。建议有生育能力的男性考虑保留精液样本，以备用于未来可能的 受孕。

主要排除标准

• 1.具有临床症状的中等量及以上胸腹盆水、心包积液。
• 2.肝功能衰竭及肝性脑病病史。
• 3.门静脉癌栓同时累及门脉主干和左右分支，或同时累及主干和肠系膜静脉需要排 除。肿瘤累及腔静脉，或已形成腔静脉癌栓。
• 4.既往抗肿瘤治疗(包括免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗等)导致的遗留毒性 反应(脱发、疲乏和2级甲减除外)或有临床意义的实验室检测异常值高于1级 (CTCAEv5.0)。
• 5.对于肝癌，既往或目前有中枢神经系统转移和/或脑膜转移。对于非肝癌，经治疗 的脑转移患者可参加研究，前提是病情稳定，无以下情况：
• -进行性或新发神经功能缺损、癫痫发作、颅内压升高证据、呕吐或头痛；
• -首次给药前42天内MRI显示增大的证据，且在研究药物给药前至少14天内需 要使用皮质类固醇。
• 6.研究药物首次给药前3周内(或5个半衰期，以较短时间为准)接受过任何抗肿瘤 的靶向小分子药物、系统性化疗或放疗、介入、射频消融、粒子植入等局部治疗， 脑转移患者需洗脱4周；或4周内(或5个半衰期，以较短时间为准)使用任何基 于生物和/或免疫的抗肿瘤治疗，包括试验性治疗(包括但不限于单克隆抗体治疗
• 和/或抗肿瘤疫苗)。首次给药前4周内接受过重大手术治疗(如经腹、胸等手术，
• 不包括诊断性穿刺、输液装置植入或消化道支架植入等手术),或预期在研究期 间需要进行重大手术治疗。对于既往接受过放射治疗受试者，筛选期不存在任何 放疗相关的毒性反应，不需要服用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、 放射性肠炎等。
• 7.既往接受过任何针对GPC3靶点、拓扑异构酶抑制剂的抗肿瘤治疗药物或治疗方案。
• 8.高出血风险的患者：
• A.既往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向；首次给药前 3个月内已知的内镜检查存在重度(G3)静脉曲张。有门脉高压证据(包括
• 影像检查发现脾大),经研究者评估出血风险高。
• B.已知既往或现存的凝血缺陷(例如，因子VⅢ缺乏、血管性血友病、凝血障碍 病史)导致出血风险增加；
• C.因任何原因接受治疗性抗凝或抗血小板治疗(如华法林、利伐沙班、阿哌沙 班、依度沙班);
• D.持续大出血，定义为：
• o关键部位器官的症状性出血，如颅内、眼内、腹膜后、关节内或心包， 或肌内伴室间隔综合征；和/或
• o出血导致血红蛋白水平下降2g/dL(1.24mmol/L)或更多，或出血导 致输注两个或更多单位的全血或红细胞。
• E.在入组前两个月内，有危及生命的出血风险增加的创伤或严重头部创伤或颅 内手术史。
• 9.入组前6个月内出现严重心功能不全，包括左心室射血分数(LVEF)<50%、充
• 血性心力衰竭≥2级(CTCAE v5.0或纽约心脏病协会分级≥2级)、心肌梗死、不 稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作(TIA)史。
• 10.首次研究药物治疗前3个月内发生肺栓塞或深静脉血栓形成，包括脑血管意外或 一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。 植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治 疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素(如依诺肝素40 mg/天)。
• 11.胃肠道穿孔和/或瘘管的病史，肠梗阻(包括需要肠外营养的不完全肠梗阻)的 病史，广泛肠切除(部分结肠切除或广泛小肠切除，伴有慢性腹泻),克罗恩病， 溃疡性结肠炎或过去6个月内的长期慢性腹泻。
• 12.患有二重癌及多重癌患者：除宫颈原位癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、 无需抗肿瘤治疗的前列腺癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌、或T1以下尿路 上皮癌之外的既往恶性肿瘤史，除非既往恶性肿瘤之前已诊断并明确临床治愈至 少5年，且没有随后复发的证据。13.未得到控制或控制不佳的疾病，包括不限于高血压(例如收缩压>160 mmHg或舒 张压>100 mmHg)、糖尿病(糖化血红蛋白(HbA1c)>8%等。
• 14.室性心动过速或尖端扭转型室性心动过速病史。静息ECG节律、传导或形态的任 何临床重要异常，例如男性QTcF>450毫秒或女性QTcF>470毫秒，存在完全性左 束支传导阻滞或三度房室传导阻滞。
• 15.既往有或合并间质性肺炎、重度慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭、重度肺功能不全、 有症状的支气管痉挛等病史。
• 16.对MRG006A的任何成分或辅料(组氨酸，盐酸组氨酸，蔗糖和聚山梨酯80)有 过敏反应，或已知对其他既往抗GPC3(包括试验性药物)或其他单克隆抗体有 ≥3级的过敏反应。
• 17.急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒(HBV) DNA>1000IU/ml或5000拷贝/ml;丙型肝炎病毒(HCV)RNA>10³拷贝/ml(经过 核苷酸类抗病毒治疗后低于上述标准，可入组)。乙肝表面抗原(HbsAg)与抗 HCV抗体同时阳性。
• 18.处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前4周内有需要静脉输注抗 生素的感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗。
• 19.活动性肺结核(TB),正在接受抗结核治疗或者首次给药前1年内接受过抗结核治 疗者。
• 20.人免疫缺陷病毒(HIV)感染者(HIV 1/2抗体阳性),已知的梅毒感染需要治疗 者。
• 21.在首次治疗前4周内使用全身皮质类固醇，除非已将剂量逐渐降至泼尼松等效剂 量10 mg/日或更低。
• 22.在首次给药前14天或5倍半衰期内使用CYP3A4强效诱导剂、CYP3A4强效抑制剂，
• 以较长时间为准(附录4)。
• 23.首次给药前7天内其他须排除的药物或治疗：治疗性抗凝剂[例如华法林、利伐沙 班、阿哌沙班、依度沙班]或长期抗血小板治疗(在不影响血小板环加氧酶的情况 下，可以低剂量使用乙酰水杨酸[ASA](不超过81mg/日)和低剂量使用非ASA 非甾体类抗炎药[NSAID])。
• 24.研究者和申办方认为患者存在的任何重度和/或未得到控制的系统性疾病使其不 适合参加本研究。

开展城市与研究中心

本项目在 10 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：北京市、湖南省、福建省、重庆市、辽宁省、河南省、浙江省、黑龙江省、陕西省、上海市

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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