PD-L1 ADC+EGFR单抗结直肠癌二线I期

项目信息一览

项目简介

本试验涉及三种试验药物：抗PD-L1的ADC（抗体偶联药物）、重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液和斯鲁利单抗（抗PD-1单抗）。抗PD-L1 ADC靶向PD-L1并偶联拓扑异构酶I抑制剂，用于结直肠癌等实体瘤；重组抗EGFR单抗靶向EGFR，用于RAS/BRAF野生型结直肠癌；斯鲁利单抗为PD-1抑制剂，用于免疫治疗。适应症为晚期或转移性结直肠腺癌一线治疗失败后的患者，尤其针对RAS/BRAF野生型。

18-75岁，RAS/BRAF野生型晚期或转移性结直肠腺癌，一线治疗失败

药物作用机制

抗PD-L1 ADC通过抗体部分结合肿瘤细胞表面的PD-L1，内化后释放拓扑异构酶I抑制剂，导致DNA损伤和细胞凋亡，同时可能阻断PD-L1介导的免疫抑制。重组抗EGFR单抗阻断EGFR与其配体结合，抑制下游RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT信号通路，从而抑制肿瘤增殖。斯鲁利单抗阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，恢复T细胞抗肿瘤活性。三者联合可能协同增强抗肿瘤免疫应答。

入组条件

主要入选标准

• 受试者入选本研究需满足以下所有标准（首次用药针对第一部分第一阶段，随机针对第一部分第二阶段和第二部分）：
• 1. 试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并签署知情同意书，自愿参加该试验，能够按照试验方案要求完成研究；
• 2. 签署 ICF 时年龄≥ 18 周岁，≤75 周岁，性别不限；
• 3. 经组织病理学检查或细胞学证实的，晚期或转移性结直肠腺癌；且当地检测确诊为 RAS/BRAF 野生型肿瘤（仅适用第一部分研究）；
• 4. 既往接受过针对晚期或转移性结直肠腺癌以 5-FU 为基础的系统性抗肿瘤一线治疗失败，需记录到影像学疾病进展；
• 注：对于既往接受过根治性同步放化疗、新辅助/辅助化疗或放化疗，如果在治疗期间或停止治疗后≤6 个月发生疾病进展，应将入排标准
• 其算作一线治疗失败；如果超过半年，则不能算作一线治疗失败。
• 5. 已知为错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的患者必须接受含 PD-1 免疫检查点抑制剂的治疗失败，需记录到影像学疾病进展（适用第一部分）；
• 6. 随机/首次用药前 4 周内，BICR 根据 RECIST v1.1 疗效评价标准，至少具有一个可测量病灶；
• 注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病灶是唯一一个可选靶病灶，需有显示放疗完成后该病灶明显进展的前后影像学证据。
• 7. 受试者同意提供满足检测需求的存档肿瘤组织标本（最近一次手术或活检，最好 2 年内）或同意进行活检采集肿瘤组织以进行 PD-L1 和 EGFR 表达检测；
• 注：需同时提供采集于非放疗部位，经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（石蜡块或未染色切片，需符合检测的质控标准）及上述标本的相关病理报告（如有）。8. 随机/首次研究药物给药前须与既往重大外科手术、医疗器械治疗、局部放疗（骨病灶的姑息性放疗除外）、细胞毒性化疗、大分子靶向药物治疗、免疫治疗或生物制剂治疗间隔至少 4 周或药物的 5 个半衰期，以短者为准；与小分子靶向药物治疗间隔至少2 周；与有抗肿瘤适应症的中药治疗或小手术间隔至少 1 周；且既往抗肿瘤治疗引起的 AE 恢复至 CTCAE v5.0 ≤1 级（外周神经毒性及脱发除外）；
• 9. 随机/首次用药前 7 天内 ECOG 体力评分 0-1 分；
• 10. 预期生存期超过 3 个月；
• 11. 随机/首次用药前 1 周内实验室检查证实有充分的器官功能（在首次用药前 14 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子，海曲泊帕或类似机制药物治疗）：
• 血液系统
• 嗜中性粒细胞
• 1.5×109/L~ 9.5×109/L (ANC)
• 血小板(PLT) ≥80×109/L
• 血红蛋白(Hb) ≥90 g/L
• 淋巴细胞≥0.8×109/L （LYM）
• 肝功能
• 总胆红素(TBIL) ≤1.5×正常值上限(ULN)
• 谷氨酸氨基转移酶≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN） (ALT）
• 天门冬氨酸氨基转≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN） 移酶(AST)
• 白蛋白 ≥30 g/L
• 肾功能
• 肌酐(Cr) ≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50 ml/分钟(根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
• 凝血功能
• 活化部分凝血活酶≤1.5×ULN
• 时间(APTT)
• 凝血酶原时间(PT) ≤1.5×ULN
• 国际标准化比值≤1.5×ULN (INR)
• 12. 具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在试验期间及最后一次研究药物给药后至少 6 个月内至少采用 1 种高度有效的避孕方法进行避孕；育龄期的女性受试者在入选前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性。

主要排除标准

• 受试者若符合以下任何一条标准，则不能入选本研究（首次用药针对第一部分第一阶段，随机针对第一部分第二阶段和第二部分）： 1. 既往接受过靶向拓扑异构酶 I 的任何药物治疗，包括化疗、抗体偶联药物；
• 1. 既往接受过 PD-1/PD-L1 或任何免疫相关靶点治疗(适用第二部分研究);
• 2. 适合接受以根治为目的的局部治疗（手术或放疗）；
• 3. 随机/首次用药前 2 年内任何第二种恶性肿瘤的病史，但接受根治性治疗的早期恶性肿瘤除外（原位癌或Ⅰ期肿瘤），如非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌原位癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌、甲状腺乳头状癌；
• 4. 有遗传性出血倾向或凝血功能障碍，或随机/首次用药前 6 个月内发生过动脉/静脉血栓或血栓栓塞事件，包括肺栓塞；
• 5. 已知或怀疑有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼病病史者；
• 6. 存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水；（需要以相对固定频率引流或需超过一周放置引流管；或预计两周内需要引流处理的大量腹水）；
• 7. 具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组； 注：无症状或经研究者判断属于稳定的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎患者可以入组。(新发或治疗后需由研究者根据临床常规，进行至少 4 周的评估)；
• 8. 既往存在导致永久终止免疫治疗的不良事件；或既往存在≥2 级的免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎；
• 9. 受试者存在未能良好控制的心脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：（1）NYHA II 级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6 个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）；（4）控制不良的心律失常（包括 QTc 间期男性≥ 450 ms、女性≥ 470 ms）（QTc 间期以 Fridericia 公式计算）；（5）控制不佳的高血压（积极治疗后，收缩压>150 mmHg 和或舒张压>100 mmHg）；
• 10. 既往接受过肠道支架植入术，且至筛选期肠道支架仍未取出；有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释的腹内积气；
• 11. 肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在首次用药或随机前 2 个月内需接受治疗或治疗后未缓解；
• 12. 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的受试者；
• 13. 随机/首次用药前 2 周内存在需要静脉注射抗生素治疗的活动性全身感染性疾病；
• 14. 随机/首次用药前 2 周内使用过 CYP2D6 或 CYP3A 的强效抑制剂或强效诱导剂；
• 15. 随机/首次用药前 2 周内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；在使用造影剂等情况下短期使用皮质类固醇进行预防治疗；
• 16. 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；
• 17. 随机/首次用药前 4 周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的；
• 18. 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对试验药物制剂成分过敏；
• 19. 患有活动性肺结核或者哮喘(已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者除外)；
• 20. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；
• 21. 有活动性 HBV、HCV 感染或共感染者；
• 注：如果 HBsAg（+）和/或 HBcAb（+），则需检测 HBV-DNA，结果必须< 500 IU/mL 或< 2500 copies/mL 或<正常值上限（ULN）方可入组，可入组的受试者如果 HBV-DNA 可检出，则须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗；如 HCV 抗体（+），则必须检测 HCV-RNA，结果需<正常值上限（ULN）方可入组；存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性）；
• 22. 妊娠期或哺乳期女性；
• 23. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

开展城市与研究中心

本项目在 20 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：陕西省、广东省、贵州省、辽宁省、广西壮族自治区、江西省、湖北省、江苏省、安徽省、重庆市、山东省、浙江省、天津市、河南省、山西省、云南省、吉林省、福建省、黑龙江省、上海市

关于结直肠癌临床试验

结直肠癌的分子分型中，RAS/BRAF 基因状态与微卫星不稳定性（MSI）状态影响治疗选择。MSI-H 或 dMMR 人群对免疫检查点抑制剂应答较好，是免疫类项目的重点人群。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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