PD-L1/4-1BB双抗肝癌一线免疫II期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为PD-L1/4-1BB靶向双特异性抗体（双抗），属于免疫治疗药物。其靶点包括PD-L1（程序性死亡配体1）和4-1BB（CD137，共刺激分子）。适应症为晚期一线胆道癌（BTC）和肝细胞癌（HCC），旨在通过双靶点协同增强抗肿瘤免疫应答。该药物为生物大分子，可能通过同时阻断PD-L1介导的免疫抑制和激活4-1BB共刺激信号，改善肿瘤微环境中的T细胞功能。

18岁以上，晚期或转移性肝细胞癌（CNLC IIIb）或胆道腺癌，未接受过系统治疗

药物作用机制

该双抗药物通过同时结合肿瘤细胞或抗原呈递细胞上的PD-L1和T细胞表面的4-1BB，发挥双重作用：一方面，阻断PD-L1与PD-1的结合，解除对T细胞的抑制信号；另一方面，交联4-1BB受体，激活T细胞内的NF-κB等信号通路，促进T细胞增殖、细胞因子释放和细胞毒性。这种机制可能增强肿瘤微环境中T细胞的活化和持久性，从而协同发挥抗肿瘤作用。

入组条件

主要入选标准

• 入选标准一：仅适用于队列一（BTC）
• 对于队列一患者，必须符合以下标准：
• (1) 经组织学和/或细胞学确诊的不可切除的晚期或转移性胆道腺癌，包括胆管癌（肝内或肝外）和胆囊癌；
• (2) 既往未接受过系统抗肿瘤治疗；如果进行了新辅助或辅助治疗，末次给药后＞6个月的患者可以入组；
• (3) 血小板（PLT）≥100×109/L；血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）应≤2.5 倍 ULN，对于肝转移患者，ALT 和 AST≤5 倍 ULN。
• 入选标准二：仅适用于队列二（HCC）
• (1) 经组织学和/或细胞学确诊肝细胞癌，或符合中国《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》标准临床确诊的肝癌；
• (2) 中国肝癌分期（China Liver Cancer Staging，CNLC）IIIb，以及不适合根治性手术和/或局部治疗的 IIb~IIIa 期（详见附录 6），即巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期为 C 期或者不适合根治性手术和/或局部治疗或局部治疗难治的 B 期患者（详见附录 7）；
• (3) 既往未接受过针对晚期 HCC 的系统性治疗；
• (4) Child-Pugh 分级（详见附录 5）为 A 级或 B 级（≤7 分）；
• (5) PLT≥75×109/L，TBIL≤1.5ULN，ALT 和 AST≤3 倍 ULN；
• (6) 基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者，进行 24 小时尿蛋白检测且 24 小时尿蛋白定量<1g。
• 入选标准三：同时适用于队列一和队列二（BTC & HCC）
• (1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入
• 组，并书面签署知情同意书；
• (2) 签署知情同意书时年龄 18~75 周岁（包含边界值）；
• (3) 东部肿瘤协作组织体力状况评分标准（ECOG）为 0~1 分（标准见附录 1）；
• (4) 预期生存时间至少 12 周；
• (5) 依据 RECIST 1.1 标准评价，要求受试者具有至少 1 个可测量病灶（标准见附录2）；
• (6) 同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测；
• (7) 有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：
• ①骨髓功能（首次使用研究药物前 4 周内未输血或血制品，2 周内未使用 G-CSF、
• GM-CSF 等集落刺激因子，未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
• ②肾功能：血清肌酐清除率（CrCL≥50 mL/min）（采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCL 见附录 8）；
• ③凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；
• (8) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后 6 个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7 天内的血妊娠检测结果必须为阴性。

主要排除标准

• 针对队列一患者，符合以下任意标准的患者不可入组：
• (1) 患有壶腹癌的患者；
• (2) 经临床干预的胆道梗阻在首次研究药物治疗前 14 天研究者判断尚未缓解或需要
• 抗感染治疗；
• (3) 已知既往对抗体类药物（如 LBL-024 或 PD-(L)-1 抗体等）、或者化疗药物（如顺
• 铂、吉西他滨等）有严重的超敏反应或已知制剂处方中任何组分过敏；
• (4) 活动性乙肝（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA 检测值≥500 IU/mL 或 2500 拷贝/mL），或活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCV-RNA 水平高于检测下限）。经过核苷酸类抗病毒治疗后低于上述标准，可入组。检测到乙型肝炎表面抗原或可检测到 HBV DNA 的患者应根据治疗指南进行管理，详见 5.9.1 章节。
• 排除标准二：仅适用于队列二（HCC）
• 针对队列二患者，符合以下任意标准的患者不可入组：
• (1) 既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、混合型肝
• 癌；
• (2) 根据影像学检查，门静脉主干（Vp4）有癌栓侵犯，肠系膜静脉癌栓，腔静脉癌
• 栓，或心脏受累；
• (3) 既往 6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。首次给
• 药前 3 个月内已知的内镜检查存在重度（G3）静脉曲张或≥CTCAE 3 级的出血事
• 件；
• (4) 有肝性脑病史；
• (5) 大便潜血持续阳性的患者；
• (6) 存在伤口不愈合、活动性消化性溃疡或骨折；
• (7) 已知既往对抗体类药物（如 LBL-024 或贝伐珠单抗或 PD-(L)-1 抗体等）有严重
• 的超敏反应或已知制剂处方中任何组分过敏；
• (8) 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒（HBVDNA）>2000IU/ml 或 104拷贝/mL）；丙型肝炎病毒（HCV-RNA）> 103 拷贝/mL；
• 乙肝表面抗原（HbsAg）与抗 HCV 抗体同时阳性。经过核苷酸类抗病毒治疗后
• 低于上述标准，可入组。检测到乙型肝炎表面抗原或可检测到 HBV DNA 的患者
• 应根据治疗指南进行管理，详见 5.9.1 章节。
• 排除标准三：同时适用于队列一和队列二（BTC & HCC）
• (1) 既往接受过靶向 PD-1、PD-L1 和/或 4-1BB 抗体的治疗；
• (2) 入组前 6 个月内有腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史；
• (3) 研究治疗开始前 6 个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、肺栓塞；
• (4) 在首次使用研究药物前 4 周内，参与抗肿瘤药物临床研究；或预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身或局部抗肿瘤治疗；
• (5) 先前接受放疗、化疗、手术、消融等，在治疗完成后，距首次给药不足 4 周（针对骨转移姑息性放疗不足 2 周），口服靶向药不足 5 个药物半衰期或口服氟尿嘧啶类药物不足 2 周者；NMPA 已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗不足 2 周；
• (6) 首次给药前 4 周，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或 1 级
• （CTCAE V5.0）或尚未稳定（不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或无症状性实验室检查结果异常等除外）；
• (7) 在首次使用研究药物前 2 周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素、干扰素等；
• (8) 在首次使用研究药物前 2 周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
• (9) 首次给药前 4 周内或计划在研究治疗期间及末次给药后 4 周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；
• (10) 已知中枢神经系统（CNS）转移（无症状或有临床症状经治疗后稳定 4 周以上，可以入组）或癌性脑膜炎的受试者；
• (11) 筛选前 3 年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌等；
• (12) 有活动性感染且目前需要静脉抗感染治疗者；
• (13) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
• ①有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
• ②静息状态下，经 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）：男性>450 ms，女性>470 ms（校正公式见附录 8）；
• ③首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
• ④存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心力衰竭（见附录 9）或左室射血分数（LVEF）<50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；
• ⑤临床无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）。
• (14) 存在临床不可控制的胸腔积液、心包积液、腹水，需要反复引流或医疗干预者；
• (15) 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如重症肌无力，肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型糖尿病患者；
• (16) 同种异体器官移植病史或异体造血干细胞移植史；
• (17) 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性；
• (18) 有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）等；
• (19) 妊娠期或哺乳期女性；
• (20) 已知有精神疾病（妨碍理解或做出知情同意）、药物滥用、酗酒或吸毒史；
• (21) 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

开展城市与研究中心

本项目在 5 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：湖北省、浙江省、江西省、河南省、上海市

关于肝癌临床试验

肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，多与乙肝、丙肝病毒感染或肝硬化相关。中晚期患者常采用靶向联合免疫治疗的方案，肝功能分级（Child-Pugh）是入组评估的重要指标。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

报名流程

常见问题

温馨提示

相关项目推荐