CLDN6-ADC子宫内膜癌多线I期

项目信息一览

项目简介

CLDN6 -ADC

≥18岁，ECOG 0-1，标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤，含子宫内膜癌

药物作用机制

CLDN6-ADC通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN6蛋白，形成复合物后经内吞作用进入细胞，在溶酶体内释放细胞毒性载荷（为拓扑异构酶I抑制剂），从而抑制DNA复制并诱导肿瘤细胞凋亡。此外，ADC的靶向性可减少对正常组织的毒性，同时可能通过旁观者效应杀伤邻近的CLDN6阴性肿瘤细胞。该机制结合了靶向特异性和高效化疗，旨在提高抗肿瘤活性并降低全身副作用。

入组条件

主要入选标准

• 1. 受试者自愿签署知情同意书（ICF），能够理解和遵循研究的要求；
• 2. 签署ICF当日年龄为≥18周岁，男女不限；
• 3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1；
• 4. 预计生存期≥3个月；
• 5. 剂量递增阶段：组织或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤受试者，经标准治疗失败或者无标准治疗，包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、胃食管交界处肿瘤等；
• 6. 剂量扩展阶段：组织或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤，包含以下队列：
• 队列1：CLDN6阳性、铂耐药型复发的卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（铂耐药型复发是指发现肿瘤复发时间与既往含铂方案末次化疗时间之间的间隔＜6个月）；
• 队列2：CLDN6阳性的既往经免疫+化疗治疗失败的，且目前无证据显示存在敏感基因突变（EGFR/ALK/ROS1/BRAF/HER2/KRAS/NTRK/RET等）的非小细胞肺癌（NSCLC）；
• 队列3：CLDN6阳性的既往经≥2线系统治疗失败的HER2阴性的不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处肿瘤；
• 队列4：CLDN6阳性的其他经标准治疗失败或者无标准治疗的晚期实体肿瘤；
• 队列5：CLDN6低表达或免疫组化（IHC）0的经标准治疗失败或者无标准治疗的晚期实体肿瘤；
• 针对CLDN6的检测，要求通过肿瘤IHC检测肿瘤组织中的CLDN6表达情况，地方实验室（包括地方医院及机构）及中心实验室检测的结果均可接受。
• 7. 根据RECIST v1.1，至少有一个可测量的肿瘤病灶，不接受仅有脑病灶或仅有骨病灶作为靶病灶；
• 8. 能够提供新鲜或存档的肿瘤组织样本（新鲜样本优先，最长可接受首次给药前3年内的肿瘤组织样本，如样本不足，可与申办方沟通后确认是否筛选和入组）；
• 9. 首次使用试验药物前具有足够的器官功能（获得实验室检查前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白细胞药、升血小板药、纠正贫血药等，也不允许进行保肝治疗）：
• （1） 血 常 规 ： 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 ≥1.5×109/L ； 血 小 板 计 数 ≥100×109/L；血红蛋白≥90 g/L；
• （2） 肾功能：血清肌酐≤1.5×正常上限（ULN）；对于肌酐水平＞1.5×ULN的受试者，根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min；
• （3） 肝功能：总胆红素≤1.5×ULN；对于吉尔伯特综合征受试者允许≤3×ULN，对于肝转移受试者允许≤2.5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（吉尔伯特综合征或存在肝转移时，允许≤5×ULN）；白蛋白（ALB）≥25 g/L；
• （4） 国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；
• 10. 心脏左室射血分数（LVEF）≥50%；
• 11. 首次使用试验药物前，从既往抗肿瘤治疗的所有可逆性AE中恢复（即≤1级，根据NCI-CTCAE v5.0），不包括脱发（任何等级）和≤2级的周围神经病变，发生其他异常但无临床意义或研究者判断无风险的毒性的受试者；
• 12. 有生育能力的女性受试者和未绝育的男性必须同意在签署ICF至末次给药后
• 至少6个月内采取可靠的避孕措施（激素或屏障法或禁欲），也必须避免冷冻或捐献精子或卵子；
• 13. 育龄期的女性受试者处于非哺乳期，且首次给药前7天内的血妊娠试验必须为阴性。

主要排除标准

• 1. 既往接受过 CLDN6 靶向药物（包括 ADC），或含有靶向拓扑异构酶 I 抑制剂的任何药物（包括 ADC）；
• 2. 首次使用试验药物前 4 周内接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗、排除标准单克隆抗体等抗肿瘤治疗，特殊情况如下：
• （1） 包括首次给药前 2 周内接受过口服氟尿嘧啶类药物、小分子靶向药物、姑息性放疗或有抗肿瘤适应症的中药治疗；
• （2） 包括首次给药前 6 周内接受过丝裂霉素或亚硝基脲类药物治疗；（3） 包括首次给药前 8 周内接受过基于细胞的治疗或抗肿瘤疫苗；
• 3. 签署知情同意书前存在无法控制或有症状的中枢神经系统（CNS）转移，或存在软脑膜转移或转移所致的脊髓压迫。但以下情况除外：在首次使用试验药物前有症状的 CNS 转移者经过治疗且放射学稳定≥4 周（定义为 2 份相同成像方式的脑部图像，均在脑转移治疗后采集，间隔至少 4 周，经对比未表现出颅内进展），无脑水肿表现，并且已经停用全身性激素（任何剂量）治疗＞2 周；
• 4. 有无法控制的渗出液或漏出液（胸腔、心包、腹腔）的受试者（经引流后稳定至少 2 周以上可以入组），或存在胸腔积液＞500 mL、心包积液＞100 mL、腹腔积液≥1000 mL 情况之一；
• 5. 签署知情同意书前 3 年内曾患有其他活动性恶性肿瘤，以下情况除外：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等接受过治疗且在＞2 年内无疾病证据且不需要持续治疗的其他恶性肿瘤；
• 6. 首次给药前 1 周内或者在使用以下药物 5 个半衰期内（以时间长者为准），接受过强效或中效的 CYP3A、P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运体（OAT3）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）抑制剂或诱导剂，或研究期间需要继续接受这些药物治疗的受试者（药物名单详见附录 5）；
• 7. 艾滋病病毒（HIV）阳性受试者；梅毒螺旋抗体阳性者（滴度检测阴性可以允许入组）；乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBVDNA）≥2000 IU/mL 或 104 拷贝数/mL 者；丙肝病毒（HCV）抗体阳性且丙
• 肝病毒的核糖核酸（HCV-RNA）阳性者（注：如本中心无法检测 HCV-RNA，可接受三甲资质外院结果）；
• 8. 签署知情同意书前 6 个月内，合并有心脑血管疾病，包括但不限于： 心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作、心肌炎、先天性心脏病如具有临床意义的心瓣膜狭窄、关闭不全和心肌病等；严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史；经最优治疗后仍存在收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg； 纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级 II 级以上心功能不全以及有临床意义的室上性或室性心律失常受试者；
• 试验药物首次给药前 12 导联心电图显示 QT 间期（QTcF）均值＞450 ms（男性）或＞470 ms（女性）受试者；
• 存在任何增加 QTc 延长或心律失常事件风险的因素，如顽固性低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、40 岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长 QT 间期的任何合并药物（正在接受或研究期间需要继续接受这些药物治疗）；
• 9. 严重或控制不佳的糖尿病，包括：首次给药前 6 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期糖化血红蛋白检测值≥7.5%的患者（注：新诊断的糖尿病不被认为是控制良好的糖尿病，除非经过至少 8 周的降糖治疗且筛选期内所有有记录的血糖检测值均＜13.9 mmol/L，包括居家血糖监测记录，则可以纳入）；
• 10. 首次给药前 1 个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血、明显肉眼血尿或患有脉管炎等；
• 11. 首次给药前 3 个月内发生过严重动静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况不被视为“严重”血栓栓塞）；
• 12. 患有活动性，或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺病、多发性硬化、血管炎、肾小球炎等），或高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的患者。但允许患以下疾病的受试者入组：
• 采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的 I 型糖尿病患者；只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹、占体表 10%以下的皮疹、无眼科症状的银屑病等）；
• 13. 首次给药前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子 α 等药物治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内或吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
• 14. 骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞白血病病史；
• 15. 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史/骨髓移植治疗史、180 天内接受过自体干细胞移植；
• 16. 首次给药前 4 周内（半衰期未知）参与过任何其他药物临床研究，并且使用过其他试验药物（矿物质、维生素类药物除外），或距离末次研究用药不超过 2 周（半衰期≤3 天）或不超过 28 天（半衰期＞3 天）；
• 17. 首次给药前 4 周内接种过活疫苗；
• 18. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
• 19. 首次给药前 1 周内存在活动性感染，且需要系统性抗感染治疗者；
• 20. 已知受试者有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；
• 21. 已知对 QLS5132 的任何组分或其任何辅料过敏，或既往有严重过敏史（如过敏性休克），或曾发生过严重的输液反应，或对重组人源或鼠源蛋白类物质过敏；
• 22. 既往或目前患有间质性肺病、尘肺、放射性肺炎、肺功能严重受损等经研究者判断可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的监测或处理者；
• 23. 存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的受试者。

开展城市与研究中心

本项目在 19 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：河南省、上海市、湖南省、重庆市、浙江省、江西省、山东省、天津市、山西省、安徽省、四川省、河北省、贵州省、陕西省、云南省、黑龙江省、福建省、吉林省、北京市

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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