BRAF V600E抑制剂+西妥昔单抗结直肠癌经治I/II期

项目信息一览

项目简介

本试验药物为口服小分子BRAF V600E抑制剂，靶向BRAF V600E突变激酶。BRAF V600突变见于约5%-10%的转移性结直肠癌，该亚型预后差，标准治疗失败后缺乏有效选择。试验药物联合西妥昔单抗（EGFR单抗）±化疗，用于经治的BRAF V600突变转移性结直肠癌，旨在通过双通路阻断提高疗效。

18岁及以上，BRAF V600突变阳性、RAS野生型经治转移性结直肠癌患者

药物作用机制

试验药物选择性抑制BRAF V600E突变激酶的活性，阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。西妥昔单抗靶向EGFR，阻断配体依赖性受体激活，抑制下游RAS-RAF-MEK-ERK及PI3K-AKT通路。BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联用可减少EGFR介导的MAPK通路反馈再激活，增强抗肿瘤活性。化疗药物进一步协同抑制肿瘤生长。

入组条件

主要入选标准

• 以下标准均需符合才可入选本研究：
• 1)年龄≥18岁，自愿参加本临床试验，理解研究程序且已签署知情同意书；
• 2) ECOG评分0-1分；
• 3)预计生存时间超过3个月；
• 4)经组织学或细胞学确认的转移性且无法切除的结直肠腺癌患者，
• I期阶段、II期阶段队列 1和队列 2/3的安全性导入期：既往接受过针对转移性结直肠癌的 1种及以上系统性治疗，并且经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗；
• II期阶段队列 2/3的后续扩展阶段：既往未接受过针对转移性结直肠癌的系统性治疗；
• 5)入组前需提供基因检测文件（仅限 PCR或基于 NGS的测定）证明试验参与者 BRAF V600突变阳性；
• 6)同意提供肿瘤组织和/或血液样本；
• 7)根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶；
• 8)实验室检查符合下列标准：
• 🟥 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板（ PLT）≥100×109/L；血红蛋白（HB）≥90g/L（检测前 7天内未输血、未使用生长因子等支持治疗）； 🟥 血清总胆红素 ≤1.5倍正常值上限（ ULN）， AST和/或ALT≤2.0×ULN；若有肝转移，或有明确的 Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），AST和/或 ALT≤3.0×ULN，总胆红素≤1.5×ULN；
• 🟥 血清肌酐（ Scr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50ml/min（用Cockcroft-Gault方程测量或计算）；
• 🟥 凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
• 9)有生育能力的女性和男性必须同意在参加研究期间及末次给药后 3个月内，使用适当的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性试验参与者给药前 7天内的妊娠试验必须为阴性；男性试验参与者从开始治疗至停止治疗 90天内禁止捐精；
• 10)充分了解本临床试验，并自愿签署书面的知情同意书。

主要排除标准

• 除非另有说明，否则在筛选访视时满足以下任意 1条标准将排除：
• 1)过去 2年内曾患有其他恶性肿瘤（不包括已经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌等恶性程度低的肿瘤）；
• 2)已知 RAS突变；
• 3)已知 MSI-H/dMMR或未知 MSI/MMR状态，如果试验参与者患有 dMMR/MSI-H mCRC，而且由于已有医学状况而无法接受免疫检查点抑制剂，则可入组（仅队列 2和队列 3的后续扩展阶段）；
• 4)筛选前接受过任何 BRAF抑制剂（例如恩考芬尼、达拉非尼、维莫非尼等）或任何 EGFR抑制剂（例如西妥昔单抗等）；
• 5)已知研究治疗开始前 6个月内有急性或慢性胰腺炎病史，研究治疗开始前 12个月内有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史；
• 6)肝功能受损，Child-Pugh B级或 C级；
• 7)经研究者判定不能控制的（包括但不限于需要反复引流的、存在临床症状的）中等量及以上的胸腔积液、心包积液、腹腔积液；
• 8)已知有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明个体中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；
• 9)正在接受长期免疫抑制剂治疗（例如环孢霉素）或每天需要进行系统性类固醇治疗（例如>20 mg强的松或等效药物）的个体，使用喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素治疗者除外；
• 10)首次用药前 28天内进行全身化疗或首次用药前 14天或 5个半衰期内（以较短者为准）进行了免疫治疗（例如白介素、干扰素、胸腺肽等）、激素治疗、靶向治疗或任何试验干预；
• 11)既往抗肿瘤治疗的毒性反应，尚未缓解至 CTCAE≤1级（脱发、皮肤毒性或研究者认为无安全风险的其他毒性除外）；
• 12)任何影响吞服药物以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括但不限于活动性消化道溃疡、长期性胃食管反流（GERD）等；
• 13)需要治疗的重度或无法控制的心脏疾病，包括以下任一情况（包括但不限于）：根据 Fridericia公式校正的 ECG QT间期延长，男性 QTcF＞450msec或女性 QTcF＞470msec；各种有显著临床意义的心律失常，包括但不限于需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；心脏彩超提示左室射血分数（LVEF）＜50%；首次用药前 6个月内有心肌梗死、不稳定性心绞痛、NYHA III级或 IV级心力衰竭；
• 14)首次用药前6个月内发生动/静脉血栓事件，经判断风险不可控，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；或已知存在的家族性和/或获得性血栓倾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷；
• 15)严重或不受控制的糖尿病、高血压（规范降压方案下控制不佳，筛选期收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）、活动性出血、癫痫（颅内肿瘤引起的情况除外）、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺间质纤维化、帕金森病等；
• 16)首次用药前 28天内接种过活疫苗；
• 17)任何不稳定的系统性疾病（如严重的肝肾或代谢性疾病：肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）；
• 18)首次给药前 14天或 5个半衰期内（以较长时间为准），使用过属于 CYP3A4强效和中效抑制剂或诱导剂的药物或食物。首次给药前 5个半衰期内，使用过 CYP3A4、CYP2C9和 CYP2C8敏感底物、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、P-gp和 BCRP底物（详见附录 7）；
• 19)认知功能障碍、不稳定的中重度精神疾病、其他不受控制的伴发疾病、酒精依赖、激素依赖或药物滥用者；
• 20)有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；在首次用药前 4周内进行过大手术或严重外伤（不包括因收集样本进行的穿刺活检）；或在研究期间有计划接受系统或局部肿瘤切除术；
• 21)有免疫缺陷病史，包括：HIV抗体阳性，或其它获得性、先天性免疫缺陷疾病；
• 22)存在反映活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染的下述血清学状态：
• • 乙肝表面抗原阳性或乙肝核心抗体阳性，且HBV DNA＞1000拷贝量/mL或HBV DNA＞200IU/ml；
• • 丙肝病毒抗体阳性，且HCV RNA＞正常值上限； 23)活动性梅毒感染者；
• 24)首次用药前 2年内有结核病治疗史；
• 25)首次用药前有活动性的细菌、真菌或病毒感染（定义为需要静脉注射抗细菌、抗真菌或抗病毒的药物治疗）。对于首次用药前无活动性感染临床表现，而给予预防感染治疗的个体，可考虑入组；
• 26)计划剂量下已知对研究干预药物的任何成分或其辅料过敏或存在禁忌症；
• 27)筛选期妊娠试验阳性，或哺乳期患者； 28)研究者认为不适合参加本研究。

开展城市与研究中心

本项目在 11 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：重庆市、四川省、黑龙江省、浙江省、山东省、河南省、天津市、吉林省、福建省、湖南省、北京市

关于结直肠癌临床试验

结直肠癌的分子分型中，RAS/BRAF 基因状态与微卫星不稳定性（MSI）状态影响治疗选择。MSI-H 或 dMMR 人群对免疫检查点抑制剂应答较好，是免疫类项目的重点人群。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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