三抗PD-1/TGF-β/VEGF肺癌一线II期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为三特异性抗体，同时靶向PD-1、TGF-β和VEGF三个靶点，属于大分子生物制剂。其适应症为驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。通过同时阻断免疫检查点（PD-1）、免疫抑制性细胞因子（TGF-β）和血管生成因子（VEGF），旨在增强抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤血管生成，克服单一靶点治疗的局限性。

≥18岁，ECOG 0-1，驱动基因阴性局部晚期或转移性NSCLC初治患者

药物作用机制

该三特异性抗体通过以下机制发挥作用：1）结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除T细胞抑制，恢复抗肿瘤免疫应答；2）中和TGF-β，减少肿瘤微环境中的免疫抑制，促进T细胞浸润和活化；3）结合VEGF，抑制血管内皮细胞增殖，阻断肿瘤血管生成，从而限制肿瘤生长和转移。三者协同作用，可能增强抗肿瘤效果并改善免疫微环境。

入组条件

主要入选标准

• 1)筛选前自愿签署书面ICF;
• 2)年龄≥18岁，男女不限；
• 3)ECOG体能状态评分0 ~ 1分 ；
• 4)预期生存期≥3个月；
• 5)组织学或细胞学证实的，不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期(IIB/IIC期)或转移性(IV期)NSCLC(根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会第9版肺癌TNM分期);
• 6)腺癌受试者，以及不吸烟、混合腺癌成分受试者入组前需经肿瘤组织 学或细胞学或血液学证实无EGFR敏感突变(如外显子19缺失或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X或外显子20 S768I突变)或ALK基因融合；
• 7)受试者需提供可供检测PD-L1的组织学样本；
• 8)既往未接受过针对研究疾病的系统性抗肿瘤治疗(包括系统性化疗、 靶向治疗和免疫治疗)。注：对于接受过以治愈为目的的新辅助/辅 助，如末次化疗(包括PD-1/L1抑制剂)距离疾病进展时间>12个月，则允许入组；
• 9)根据RECIST v1.1,至少有一个可测量的非脑部病灶；对于既往接受 过局部放疗的病灶出现明确的疾病进展也可作为可测量病灶；
• 10)主要器官功能正常，即符合下列标准：
• a)血常规[获得实验室检查前14天内未输血、未使用促红细胞生 成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细 胞集落刺激因子(GM-CSF)、重组血小板生成素(TPO)、白细胞介素-11(IL-11)或海曲泊帕及其同类药物的治疗]:中性 粒细胞≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,血红蛋白≥90g/L;
• b)肝功能：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST),ALT和AST≤2.5×ULN;血清白蛋白≥28g/L;总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN;如存在肝转移，ALT和AST≤5×ULN;TBIL≤2.0 ×ULN;
• c)肾功能：血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN或肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min;Ccr采用Cockroft and Gault方程计算：Ccr=[(140-年 龄)x体重(kg)]/[血清肌酐(mg/dL)x72],对于女性受试者，将根据 上述公式得出的结果乘以0.85作为其结果；
• d)尿常规检测尿蛋白<2(+);若基线时尿蛋白≥2(+),24小时 尿蛋白定量必须≤1.0g;
• e)凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;
• f)心脏超声心动图：左室射血分数(LVEF)≥50%。

主要排除标准

• 1)已知的ROS1融合阳性、BRAFV600E突变、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变、RET融合等指南推荐的，批准用于一线治疗的其他驱 动基因阳性突变；
• 2)首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗(如白介素、干扰 素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等);首次给药前1周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；首次给药前2周内或研究期间需要使用免疫抑制 药物，排除以下情况：
• a)鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射(例如关节内注 射);
• b)生理剂量的全身性皮质类固醇(≤10mg/天泼尼松或等效剂量);
• c)短期(≤7天)使用类固醇进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性 疾 病 ；
• 3)接受过胸部放疗；首次给药前4周内接受过>30 Gy的非胸部放疗，或 首次给药前2周内接受过≤30 Gy的姑息性放疗；
• 4)有症状的中枢神经系统转移；对于无症状脑转移或经过脑转移病灶治 疗后症状稳定(影像学显示无新发脑转移或原有脑转移病灶增大，所有神经相关症状达到稳定或恢复正常)距首次给药前≥2周的受试者，只要符合下列所有标准，即可入组，并作为非靶病灶定期进行脑 部影像学检查：无脑膜、脑干、脊髓转移或脊髓压迫；既往无颅内出 血史；首次给药前停止激素治疗2周以上；无明显脑转移灶周围水肿；无脑转移灶的长径>1.5 cm;
• 5)筛选期影像学显示肿瘤侵犯重要血管(如主动脉、上腔静脉、肺动脉、肺静脉等);或肿瘤侵犯周围重要脏器(如心脏及心包、气管、 食管)或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险研究者评估不适合入 组 ；
• 6)既往高血压危象或高血压脑病病史；存在药物未能控制的高血压(收 缩压>140 mmHg和/或舒张压>90 mmHg);存在经药物治疗后仍控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥10mmol/L)。入组前6个月内的动脉血 栓、深静脉血栓(不包括植入式导管源性血栓经过抗凝治疗后研究者判定血栓稳定者)病史：如肺栓塞、脑梗死(除外无症状的腔隙性脑梗)、短暂性脑缺血发作、心肌梗死以及显著的血管疾病(包括但不 限于需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成)、不稳定型心绞 痛、纽约心脏病协会(NYHA)分类≥Ⅲ级的心功能不全、药物无法控制的严重心律失常、先天性长QT综合征病史或筛选时校正的QTC 大于480ms(使用Fridericia法计算，若QTc异常，可间隔2分钟连 续检测3次，取其平均值);
• 7)存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发(如：全 身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾 病、多发性硬化、血管炎、肾小球炎等)。但允许以下受试者入组： 采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的I型糖尿病受试者；只需接受激 素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗的皮 肤疾病(如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等);
• 8)首次给药前6个月内存在重度食管胃底静脉曲张、严重溃疡、腹瘘、 腹腔内脓肿、胃肠道穿孔和/或瘘管、急性胃肠道出血、肠梗阻(包括 需要肠外营养的不完全肠梗阻)病史，或广泛肠切除(部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻)病史；
• 9)具有出血倾向、高度出血风险或凝血功能障碍，包括首次给药前6个 月内出现任何原因引起的临床显著咯血(单次>2.5mL鲜红血液);首次给药前2周内，使用溶栓或全剂量抗凝治疗(预防性使用低分子 量肝素除外);首次给药前2周内，使用抗血小板药物治疗，如阿司 匹林(>325 mg/天)、氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等 ；
• 10)患有其他恶性肿瘤(已治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌或 其他经过根治性治疗且至少5年无疾病迹象的肿瘤/癌症除外);
• 11)既往新辅助/辅助(包括PD-1/L1抑制剂)过程中曾出现导致永久停药的免疫相关不良事件(irAE)或曾发生≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎或任何级别的眼毒性经研究者评估不宜接受本研究治疗者；既 往其他抗肿瘤治疗引起的毒性未恢复至0-1级(采用NCI CTCAE 6.0分级标准),除外以下情况：
• a)脱发、疲劳和化疗药物引起的≤2级的神经毒性等由研究者判断 无安全风险的毒性可纳入研究；
• b)对于存在不可逆毒性且预期试验药物给药后不会加重的受试者 (例如听力损失),可纳入研究；
• c)放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，可纳入 研 究 ；
• 12)首次给药前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接 种活疫苗或减毒活疫苗，但允许使用灭活疫苗；
• 13)存在以下任一感染情况：a)首次给药前4周内发生严重感染，包括 但不限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；b)入组 前2周内活动性感染，需要静脉/口服抗生素治疗；c)活动性结核；
• d)HIV抗体阳性者；e)活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者 (HBV DNA滴度<10⁴拷贝数/ml或2000 IU/ml)或者已治愈的丙肝 (HCV RNA检测阴性)受试者允许组；f)已知活动性梅毒；
• 14)首次给药前4周内接受过重大手术或者预期在本研究期间进行重大手 术的受试者(诊断性活检除外);入组前存在皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合，且研究者判断不宜参 加本研究；
• 15)首次给药前4周内存在有明显临床症状或需要反复引流的胸腔积液、 心包积液或腹水；
• 16)既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史或当前存在 间质性肺疾病；
• 17)既往有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；
• 18)已知对试验药物任何组分过敏；或已知对任何其他单克隆抗体产生严 重超敏反应的病史；19)正在参加另一项临床研究，观察性(非干预)临床研究或干预性研究 的随访期除外；
• 20)妊娠或哺乳期女性；有生育能力的受试者，研究期间和末试验药物治 疗后至少6个月内不愿意接受有效的避孕措施(包括有能力使女性怀 孕的男性受试者和女性受试者及其男性伴侣);
• 21)已知受试者存在酒精或药物成瘾或精神疾病史或吸毒史；
• 22)其他研究者认为不合适入组的情况。

开展城市与研究中心

本项目在 10 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：黑龙江省、河北省、广西壮族自治区、重庆市、山东省、湖北省、辽宁省、河南省、福建省、广东省

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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