PD-1/CTLA-4/VEGF三抗肺癌一线免疫I期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为一种针对PD-1、CTLA-4和VEGF三个靶点的三特异性抗体（三抗），属于大分子生物制品。其适应症为驱动基因阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，旨在通过同时靶向免疫检查点和血管生成通路，增强抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤血管生成。该药物尚处于I期临床试验阶段，联合化疗用于探索初步疗效和安全性。

18-75岁，局部晚期或转移性非小细胞肺癌，一线或经治，驱动基因状态不限

药物作用机制

该三抗通过同时结合PD-1、CTLA-4和VEGF三个靶点，发挥协同抗肿瘤作用。一方面，阻断PD-1和CTLA-4可解除T细胞的免疫抑制，恢复并增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力；另一方面，中和VEGF可抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润。三靶点协同可能更全面地激活抗肿瘤免疫，并克服单一靶点抑制的耐药性。

入组条件

主要入选标准

• 入选标准:
• 1.对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；
• 2.签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁，性别不限；
• 3.经组织学或细胞学病理诊断的局部复发或转移的不可手术切除且不可根治性放疗的晚期实体瘤。具体要求如下：
• 剂量探索阶段：
• 经标准治疗失败、或无标准治疗、或现阶段不适用标准治疗、或不能耐受标准治疗，或标准治疗已包含在各联合治疗方案内且适合接受免疫治疗者。剂量扩展阶段：
• •队列1：复发/转移阶段已接受过前线标准治疗，其中驱动基因阳性者需接受过充分的相应驱动基因靶向治疗，且当前阶段适合接受多西他赛治疗的非小细胞肺癌，晚期阶段既往接受过的包含化疗的方案不超过1个（不包括单纯敏感驱动基因靶向治疗方案）；
• •队列2：经EGFR TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，且适合接受培美曲塞联合卡铂/顺铂治疗；
• •队列3：复发/转移阶段未接受过系统治疗，根据当地标准实践进行的检测未发现任何当地批准可及的一线靶向治疗的驱动基因突变，且适合接受紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合顺铂/卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌，其中对于根治性切除术后复发转移的病例，既往（新）辅助化疗结束时间至疾病复发转移时间需超过6个月；
• •队列4：复发/转移阶段未接受过系统治疗，根据当地标准实践进行的检测未发现任何当地批准可及的一线靶向治疗的驱动基因突变，且适合接受培美曲塞联合顺铂/卡铂治疗的非鳞癌非小细胞肺癌，其中针对接受过新辅助/辅助治疗（化疗、放疗或其他治疗）者，需要末次治疗至复发时间间隔超过6个月；
• •队列5晚期阶段未接受过系统治疗且适合接受卡铂/顺铂联合依托泊苷的化疗方案的广泛期小细胞肺癌，包括AJCC（第8版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3~4 由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。如果患者在围手术期进行过（新）辅助治疗，则需疾病进展发生在最后一次治疗结束之后6个月以上。
• 4.根据RECIST1.1版，至少有一个可测量的病灶（不接受仅有脑病灶作为靶病灶者）；5.美国东部肿瘤协助组（ECOG）体力状况评分0分或1分，且首次给药前2周内未出现恶化；
• 6.预计生存时间3个月以上；
• 7.有充分的器官和骨髓功能（实验室检查前14天内不允许使用可能对指标产生影响的干预措施，包括但不限于任何血液成分、细胞生长因子、保肝护肾及抗凝药物等，其中因肿瘤疾病本身进行的预防性抗凝治疗和用于二级预防的常规剂量抗血小板聚集药物除外）：
• 血液系统
• 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
• 血小板计数（PLT）≥100×109/L
• 血红蛋白（Hb）≥90g/L
• 肝功能
• 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（upper limit normal， ULN），伴有Gilbert综合征的患者为≤3.0× ULN
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤2.5×ULN；伴有肝转移的患者，≤5×ULN
• 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；伴有肝转移的患者，≤5×ULN
• 肾功能
• 肌酐清除率（Ccr）Ccr＞50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）
• 尿蛋白定性<2+；若定性≥2+，则24小时尿蛋白定量<1.0 g/24h
• 凝血功能
• 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN
• 国际标准化比值（INR）≤1.5（接受低分子量肝素等抗凝治疗者若研究者评估临床稳定，无出血的情况可不受限制）
• 心脏功能
• 心脏左室射血分数（LVEF）≥正常值下限 根据Fridericia方法校正的QT间期（QTcF≤470ms
• 8.育龄期女性在首次使用试验药物前7天内的血妊娠试验必须为阴性，且非哺乳期；有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在自签署知情同意书至末次研究药物用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）。无生育能力女性可以不进行妊娠检查及避孕（绝经至少1年或已手术绝育）。

主要排除标准

• 1.肿瘤相关疾病特征符合以下情况者：
• a)影像学显示肿瘤侵犯大血管者或与血管分界不清；
• b)合并脑转移、脑膜转移、脊髓压迫（除外无症状脑转移，或有症状脑转移但最近4周内病灶稳定无进展，且最近2周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状）；
• 2.在相应时间内接受过如下抗肿瘤治疗者：
• a)既往接受过抗程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体（PD-L1）、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和抗血管内皮生长因子（VEGF）靶点药物；
• b)在首次使用研究药物前3周内接受过化疗，除外亚硝基脲或丝裂霉素C（需确保首次使用研究药物前6周内未使用）和口服氟尿嘧啶类（首次使用研究药物前2周内未使用即可）；
• c)在首次使用研究药物前4周内接受过放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外小分子靶向药物、有抗肿瘤适应症的中药以及针对非靶病灶进行的姑息性局部放疗（首次使用研究药物前2周内未使用即可）；
• d)在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；在首次使用研究药物前6个月内有体内放射性粒子植入或浆膜
• e)腔灌注化疗药物史；
• 3.合并如下可能显著影响自身免疫状态的情况：
• a)已知或疑似患有活动性自身免疫系统疾病者，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；
• b)先天性或获得性免疫缺陷症患者；
• c)既往曾接受过造血干细胞移植或者器官移植（角膜移植除外）；
• d)首次使用研究药物前4周使用过活疫苗或减毒活疫苗；
• e)首次使用研究药物前2周内使用过全身皮质类固醇（>10 mg/天强的松或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗。允许局部使用皮质类固醇如吸入、喷鼻、外涂等和短期使用全身皮质类固醇进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
• f)首次使用研究药物前2周内使用过免疫调节药物，包括但不限于白介素-2、干扰素、肿瘤坏死因子等；
• 4.合并以下严重、未控制、未恢复的急慢性疾病者：
• a)心血管疾病：首次给予研究药物前6个月内有曾患有急性冠脉综合症（包括心肌梗塞、不稳定性心绞痛等）、脑卒中、重要动静脉血栓、需要手术修复的主动脉瘤或动脉夹层以及接受过任何动脉成形术或支架植入，合并充血性心力衰竭（达到美国纽约心脏病协会心功能分级标准的III或IV级），合并需要临床干预的心律失常，合并现有药物未控制良好的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压仍≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
• 内分泌系统疾病：严重或控制不佳的糖尿病，包括：首次给药前 6 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态，或筛
• b)选期糖化血红蛋白检测值≥8.0%，其中糖尿病、糖耐量降低或筛选期血糖异常的受试者必须进行糖化血红蛋白检测；
• c)肺部疾病：合并需要激素治疗的间质性肺炎者（由放射治疗所致且肺功能未严重受损者除外）；
• d)消化系统疾病：首次给予研究药物前6个月内有食管胃底静脉曲张，或出现过消化道穿孔或消化道瘘（如果穿孔或瘘管已经经过切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组），或首次用药前1个月内发生过肠梗阻，或目前合并处于活性期的消化性溃疡；
• e)感染性疾病：乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL，或存在活动性丙型肝炎，或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或存在活动性梅毒，或合并活动性结核，或合并需要静脉抗感染治疗的活动性感染；
• f)神经精神系统疾病：合并未控制良好的癫痫（最近12个月内仍有发作），以及严重认识功能障碍或精神疾病，可能影响研究依从性者；
• g)严重出血倾向或凝血功能障碍疾病：首次给药前3个月内出现过≥3级（CTCAE v 5.0）的呕血、便血、咯血或其他出血性事件；首次给药前2周内有自发性活动性出血，或存在未愈合的伤口或骨折；首次用药前10天内曾使用或正在接受抗血小板药物（阿司匹林>325 mg/天、氯吡格雷>75 mg/天、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等）；正在使用全剂量口服或肠胃外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗（允许预防性使用抗凝药）；
• h)有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流（频率≥2次/月）；
• 5.首次使用研究药物前5年内患有其他恶性肿瘤者（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或其他原位癌）；
• 6.首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
• 7.既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAE 5.0等级评价≤1级（其中神经毒性恢复到2级及以下即可，脱发、色素沉着、疲乏以及经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等研究者判断无安全风险的毒性除外）；
• 8.已知对其他单克隆抗体产生过重度超敏反应者，以及对拟使用的试验药物任何制剂成分过敏者；
• 9.既往已知或可疑接受任何免疫检查点抑制剂治疗后出现需永久停药的免疫相关毒性者；
• 10.既往接受过抗血管生成治疗且出现过与抗血管生成治疗相关的≥3级毒性的患者；
• 11.研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究者。

开展城市与研究中心

本项目在 19 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、湖南省、四川省、河北省、湖北省、河南省、江西省、陕西省、安徽省、浙江省、黑龙江省、江苏省、北京市、福建省、广东省、上海市、辽宁省、广西壮族自治区、天津市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

报名流程

常见问题

温馨提示

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