双特异抗体PD-L1阳性NSCLC一线II期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为重组双特异抗体，属于双抗类生物大分子药物。其靶点为PD-1/PD-L1通路相关分子（如PD-1与另一免疫检查点或肿瘤相关抗原），旨在增强抗肿瘤免疫应答。适应症为不可手术切除的局部晚期（IIIB/IIIC）或转移性（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC），且要求PD-L1表达阳性（TPS≥1%），用于一线治疗。该药物设计为单药或联合方案，以提升疗效并克服耐药。

18-75岁，PD-L1阳性（TPS≥1%）不可手术局部晚期或转移性NSCLC一线患者

药物作用机制

该双特异抗体通过同时结合两个靶点（为PD-1和PD-L1，或PD-L1与另一免疫调节靶点），阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复并激活T细胞抗肿瘤活性。此外，双抗结构可能促进免疫突触形成，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，或通过双靶点协同调节先天性和适应性免疫应答，从而抑制肿瘤生长。

入组条件

主要入选标准

• 1) 自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性良好且愿意遵循配合完成所有试验程序。
• 2) 签署 ICF 时年龄≥18 周岁且≤75 周岁，男女不限。
• 3) 经组织学或细胞学证实的不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）非小细胞肺癌（AJCC第八版）。
• 4) 既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC的系统性抗肿瘤治疗。注：对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的接受过辅助/新辅助治疗的受试者（包括接受 PD-1/L1 抑制剂的受试者），若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>12 个月，则有资格参加本研究。
• 5) 对于第一部分受试者，要求肿瘤组织 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS ≥1%）。
• 6) 根据 RECIST v1.1 标准评估具有至少一个可反复准确测量肿瘤病灶作为靶病灶（既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，脑转移病灶不能作为靶病灶）；
• 7) 受试者需提供基于组织样本检测的 EGFR/ALK 和 PD-L1 表达水平的检测报告；如无法提供检测报告，则需提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，约 15 张未染色的 FFPE 病理切片（优选新近获得的肿瘤组织样本）用于 EGFR/ALK 和 PD-L1 表达检测（EGFR/ALK 检测需要 10 张左右切片，PD-L1 检测需 5 张左右切片，如受试者切片不足，经申办者同意后可酌情减少切片数量）。胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测的样本不可接受，没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。
• 8) 根据在研究治疗开始前 7 天内的以下检查结果，具有充分的血液学和器官功能：
• a. 进行血常规检查前 7 天内未使用任何血液制品及细胞因子等支持治疗（输血小板或红细胞、TPO、EPO、G-CSF、IL-11 等），ANC≥1.5×10^9/L, PLT≥100×10^9/L, 血红蛋白含量（HGB）≥90g/L；
• b. ALT、AST≤2.5×ULN（肝转移者≤5×ULN），TBIL≤1.5×ULN（肝转移者或已知患有 Gilbert 病的患者≤2.5×ULN），肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；
• c. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5 ×ULN（接受抗凝治疗的受试者 INR 应在 2-3 的范围内）；
• d. 左心室射血分数≥50%。
• 9) 根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）0-1 分；
• 10) 受试者（包括女性和男性）同意从签署知情同意书起至末次使用试验药物后120 天采用有效的避孕措施避孕；
• 11) 预期生存时间≥12 周。

主要排除标准

• 1) 组织学病理存在小细胞癌成分；
• 2) 存在 EGFR 敏感突变或 ALK 融合阳性的 NSCLC。
• 注：①对于非鳞状 NSCLC受试者（包括病理类型不明确的 NSCLC），必须提供基于肿瘤组织的EGFR、ALK 检测结果。若 EGFR、ALK 状态未知，在入组前必须进行 EGFR、ALK检测。
• ② 对于鳞状 NSCLC 受试者，若 EGFR、ALK 状态未知，则不强制要求在入组前进行相应检测，视为阴性。
• 3) 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫；
• 4) 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移灶；先前治疗过的脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前 3 天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者（即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.0 cm，无脑转移灶周围水肿）可以入组；
• 5) 筛选前 3 年内患有除 NSCLC 外的其他恶性肿瘤（不包括已完全缓解且不需要后续治疗的局部可治愈癌症，如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或浅表膀胱癌）；
• 6) 首次给药前 6 个月内接受过＞30Gy 的胸部放疗；首次给药前 2 周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 1 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药；
• 7) 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：PD-l/L1 抗体、抗CTLA-4 抗体、抗 TIGIT 抗体、抗 LAG3 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、OX40 抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对抗肿瘤免疫作用机制的治疗。注：对于既往在新辅助/辅助阶段接受过 PD-1/L1 抑制剂的受试者，如果末次治疗结束 12 个月以上发生疾病进展，经申办方同意后可能允许参加本研究。
• 8) 既往接受过化疗和 PD-1/L1 抑制剂以外的其他系统性抗肿瘤治疗。
• 9) 既往抗肿瘤治疗导致的毒性未恢复至≤1 级（CTCAE 5.0）或基线水平（脱发、疲劳和 2 级外周神经毒性除外）；
• 其中，对于前期使用过抗 PD-1、抗 PD-L1的受试者：
• a. 受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的 irAE。受试者在前期免疫治疗时曾出现过 3 级以上 irAE 或任何级别的神经或眼部 AE；
• b. 在本研究筛选之前，使用前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至 1 级。对于发生内分泌不良事件的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定，且无症状，则允许入选；
• c. 受试者在前期免疫治疗时需要使用高剂量糖皮质激素（≥40mg 泼尼松或等效剂量/天）或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗 irAE，或者在前期免疫治疗时出现 irAE 复发，需要再次使用糖皮质激素；
• 10) 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；
• 11) 筛选前 2 年内患有需要系统性治疗的自身免疫性疾病（替代治疗不认为是系统性治疗，允许只需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退、肾上腺或垂体功能不全等受试者入组）；
• 12) 既往或当前存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病；
• 13) 签署 ICF 时或首次给药前 6 个月内存在未得到控制的合并疾病：如不稳定心绞痛、心肌梗死、控制不佳的心律失常、脑梗塞（腔隙性脑梗塞除外）、脑出血、短暂性脑缺血发作（TIA）、冠脉血运重建术病史以及症状性肺栓塞、深静脉血栓事件、心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]Ⅲ或Ⅳ级）、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、不能稳定控制的糖尿病（或降糖药物依从性差）、高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg，或对降压药依从性差）等；
• 14) 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎首次给药前 2 周内存在任何需要全身性抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）；
• 15) 首次给药前 4 周内经历过大手术或严重外伤，或研究期间计划进行大手术；首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）；
• 16) 有临床症状或需要反复引流（每月 1 次或更频繁）的胸腔积液、心包积液或腹水者；
• 17) 存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂；
• 18) 已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行临床检查排除；已知的活动性梅毒感染；
• 19) 当前存在活动性乙型肝炎受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）；
• 20) 已知对试验药物的任何成分有严重过敏史，或对嵌合或人源化抗体有严重过敏反应史；
• 21) 妊娠期或哺乳期女性；
• 22) 首次给药前 4 周内使用任何活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究过程中接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
• 23) 首次给药前 4 周内参加过其他临床试验（不包括非干预性临床研究，或干预性临床研究的随访期）；
• 24) 可能增加风险和/或影响研究依从性的神经或精神疾病史（包括癫痫或痴呆）或药物滥用史；
• 25) 研究者认为可能增加研究相关风险或干扰对研究结果的解释的其他情况；
• 26) 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×10^9/L）、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%）等。

开展城市与研究中心

本项目在 16 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、河南省、天津市、广西壮族自治区、河北省、辽宁省、黑龙江省、北京市、江西省、山西省、广东省、浙江省、福建省、江苏省、湖南省、上海市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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