HS-10587靶向MTAP缺失肺癌多线I期

项目信息一览

项目简介

HS-10587是一种小分子靶向药物，针对MTAP缺失的晚期实体瘤（如肺癌）开发。MTAP缺失导致肿瘤细胞依赖PRMT5/MAT2A通路存活，HS-10587可能通过抑制该通路发挥抗肿瘤作用。该药处于I期临床，用于多线治疗失败的MTAP缺失肺癌患者。

18-75岁，MTAP缺失晚期实体瘤（含肺癌），标准治疗失败或不耐受

药物作用机制

MTAP缺失导致肿瘤细胞内甲硫腺苷积累，抑制PRMT5活性，而HS-10587可能通过靶向PRMT5或MAT2A，阻断甲基化依赖的肿瘤增殖信号，诱导细胞凋亡。该机制利用MTAP缺失的代谢脆弱性，选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。

入组条件

主要入选标准

• 1.自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书；
• 2.年龄18-75周岁(含两端值，以签署知情同意当日计算)，性别不限；
• 3.经组织病理学或细胞病理学确诊的不可手术切除和/或放疗等治愈性治疗的局部晚期或复发转移性恶性实体瘤，且既往至少一线标准治疗失败或不耐受，或不存在标准治疗的参与者；
• 注："标准治疗失败"指经过现有标准推荐疗法(可参考2025年版CSCO指南)足够疗程及足够线数治疗后仍出现疾病进展或经标准治疗肿瘤消退后又出现复发，或者标准治疗毒副反应无法耐受的情况。最终以研究者结合临床实践及参与者具体情况综合判断为准。
• 4.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分(PS)为0~1分且在随机前2周内没有恶化；
• 5.预期生存期≥12周；
• 6.根据RECIST(V1.1) 标准，至少有一个可测量的病灶；对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10mm(如果是淋巴结，要求最大短径≥15mm)；不接受仅有脑病灶作为靶病灶；
• 7.基于中心实验室检测(NGS和/或IHC)或研究者认可的已有NGS报告确定存在MTAP缺失。MTAP缺失是指肿瘤组织中出现MTAP基因一个或多个外显子的纯合缺失，和/或肿瘤组织中出现MTAP蛋白表达缺失；
• 8.能够提供研究者认可的、既往3年内的NGS证实为MTAP基因纯合缺失的检测报告(剂量递增阶段可接受已有NGS报告的CDKN2A基因缺失)；未提供NGS证实为MATP基因纯合缺失的检测报告的参与者，需要提供足够的新鲜或存档肿瘤组织标本或未染色的肿瘤组织切片进行MTAP检测(具体要求参见实验室手册)；如果不能提供足够的组织/切片，需与申办方协商，经申办方同意后方能入组本研究；
• 9.育龄期女性参与者从签署知情同意起到末次给药后6个月内愿意采取合适的避孕措施(参考附录C)且不应该哺乳；男性参与者从签署知情同意起到末次给药后6个月内愿意使用屏障避孕(即避孕套)且避免捐献精子；
• 10.女性参与者在首次给药前1周内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：a.绝经后定义为年龄≥60岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月； b.年龄小于60岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后； c. 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。

主要排除标准

• 1.既往接受过蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5) 抑制剂或甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂治疗；
• 2.其他原发性恶性肿瘤病史，除外：a.已根治的恶性肿瘤，在入选之前≥5年无活动并且复发风险极低； b.经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣； c.经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌； d.有明确治疗的非转移性前列腺癌；
• 3.接受过或正在进行以下治疗：a.研究治疗首次给药前2周内，接受过细胞毒性化疗药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗(药物名单详见附录D)或其他抗肿瘤药物(包括分子靶向治疗或生物治疗)；或研究期间需要继续接受这些药物治疗； b.在研究治疗首次给药前4周内接受大分子抗肿瘤药物治疗(包括免疫治疗，如单克隆抗体类药物、双特异性抗体类药物和抗体偶联药物)； c.研究治疗首次给药前2周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前4周内，接受过超过30%的骨髓照射(详见附录E) 、放射性粒子治疗或接受过大面积放疗； d.存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液(不需要引流积液或引流积液后在研究治疗首次给药前稳定2周及以上的参与者可以入组)；存在心包积液(研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组)。如引流时局部使用(如胸腔灌注)过抗肿瘤药物，同时需满足研究治疗首次给药前洗脱至少5个药物半衰期或21天(以短者计)才可入组； e.研究药物首次给药前4周内，参与者曾接受过大手术(开颅、开胸或开腹手术)。外科大手术定义参照附录F的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术； f. 研究药物首次给药前1周内，使用过CYP3A4和CYP3A5的强抑制剂或强诱导剂，或CYP2D6的强抑制剂：或研究期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单详见附录D)； g.正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单及洗脱时间详见附录D)；
• 4.脑转移(除非无症状、首次给药前病情稳定且在首次给药前至少2周不需要类固醇治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现)；筛选前的末次治疗中因脑转移疾病进展未经局部或全身性抗肿瘤治疗、且距离首次研究给药时间不足4周的患者；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫(通过放射影像学检查发现，无论是否有症状)的患者；
• 5.存在既往抗肿瘤治疗遗留的按不良事件常用术语标准(CTCAE 6.0版)≥2级的毒性(脱发、色素沉着和遗留的神经毒性除外)；
• 6.骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值(实验室检查抽血前1周内未接受输血、白蛋白或造血生长因子等纠正治疗)：a.绝对嗜中性粒细胞计数 1.5×正常值上限(ULN)；若有明确的Gilbert综合症(非结合型高胆红素血症)或肝转移，总胆红素>3.0×ULN； e.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转氨酶(AST)>2.5×ULN；如存在肝脏转移，则丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶>5.0×ULN； f.肌酐>1.5×ULN并且肌酐清除率 1.5×ULN时才需要确认肌酐清除率； g.国际标准化比(INR)>1.5， 且部分活化凝血酶原时间(APTT) >1.5×ULN； h.血清白蛋白(ALB)<28g/L；
• 7.符合以下任意一项心脏检查标准：a.静息状态下的心电图(ECG)检查得出的经Fridericia校正的QT间期(QTcF) 平均值>470msec； b.静息ECG提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或ECG形态学异常(例如完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期>250msec等)； c.存在任何增加QT延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并药物； d. 左室射血分数(LVEF) <50%。
• 8.有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：a.研究药物首次给药前6个月内发生心肌梗死(MI)； b.首次给药前6个月内发生不稳定型心绞痛：c.首次给药前6个月内发生充血性心力衰竭(CHF)； d.首次给药前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作； e.具有重要临床意义(由研究者确定)的房性心律失常病史；具有重要临床意义(由研究者确定)的室性心律失常病史，或筛选期内发生任何室性心律失常。
• 9.严重或控制不佳的糖尿病。新诊断的糖尿病不被认为是控制良好的糖尿病，除非经过降糖治疗后血糖控制良好，则可以纳入；
• 10.严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史；首次给药前2周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg。
• 11.首次给药前4周内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血或患有脉管炎等；
• 12.首次给药前12周内发生过严重动静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等(植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况不被视为"严重"血栓栓塞)；
• 13.首次给药前4周内发生过严重感染，包括但不限于≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；筛选期存在不可控制的活动性感染。正在接受或接受过预防性抗生素治疗(如预防泌尿系感染)的参与者可以入组；
• 14.首次给药前30天内已接受连续类固醇治疗超过30天、或需要长期(≥30天)使用类固醇治疗者(需要长期吸入糖皮质激素的哮喘参与者除外)，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
• 15.活动性乙肝(筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性， 须进行HBV-DNA定量检测，如HBV-DNA≥500IU/mL[2500拷贝/mL]，则不允许入组，除非经规律抗病毒治疗再次复测降至标准以下。对于经过治疗后达到要求的参与者/存在慢性HBV感染的参与者，在试验期间必须持续接受抗病毒治疗并监测HBV-DNA)、活动性丙肝(筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]阳性，且HCV-RNA阳性)、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染(抗HIV抗体阳性)；
• 16.已获知存在活动性结核(1年内有活动性结核感染的证据)；
• 17.存在临床上严重的胃肠功能异常， 可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等；
• 18. 肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B级肝硬化；
• 19.存在严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病(包括间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎等，或有此类疾病病史)；
• 20. 既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况；
• 21.妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性参与者；
• 22.既往有严重过敏史者，或对HS-10587的任何活性或非活性成分或对与HS-10587化学结构类似或HS-10587同类别的药物有超敏反应史；
• 23. 经研究者判断存在任何危及参与者安全或干扰研究评估状况的参与者。

开展城市与研究中心

本项目在 11 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：北京市、上海市、福建省、山东省、云南省、江西省、河南省、浙江省、湖南省、湖北省、黑龙江省

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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