TQB3142 Bcl-xL PROTAC淋巴瘤I期

项目信息一览

项目简介

Bcl-xL PROTAC‌（蛋白降解靶向嵌合体）类药物。该药物通过泛素 - 蛋白酶体系统特异性降解 Bcl-xL 蛋白，解除其对肿瘤细胞凋亡的抑制，从而激活 Caspase 级联反应，诱导肿瘤细胞程序性死亡 。

18-75岁，无标准治疗或进展的淋巴瘤等血液肿瘤患者

药物作用机制

TQB3142作为PROTAC，同时结合Bcl-xL和E3泛素连接酶，促进Bcl-xL多聚泛素化并被蛋白酶体降解。Bcl-xL降解后，线粒体凋亡通路被激活，释放细胞色素c，启动Caspase级联反应，诱导肿瘤细胞凋亡。

入组条件

主要入选标准

• 入选标准：
• 满足以下所有入选标准者才能入组本试验：
• 1. 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；
• 2. 性别不限，年龄：18-75 周岁（以签署知情同意书日期计算）；
• 3. ECOG（PS）评分：0~1；
• 4. 预计生存期≥12 周；
• 5. 符合以下任意肿瘤的全部条件：晚期实体瘤受试者：
• a) 经组织病理学和/或细胞学证实的晚期进展性/转移性实体肿瘤，无标准治疗方案或既往接受标准治疗后疾病进展或不耐受。
• b) 根据 RECIST1.1 标准，具有至少 1 个可测量病灶。
• 血液肿瘤受试者：
• a) 经组织病理学和/或细胞学证实的骨髓纤维化（包括原发骨髓纤维化 PMF、真性红细胞增多症后骨髓纤维化 PPV-MF、原发性血小板增多症后骨髓纤维化 PET-MF）、淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤（MM），无标准治疗方案或既往接受标准治疗后疾病进展或不耐受。
• b) 具有至少 1 个除脑部病灶外的可测量病灶：
•  骨髓纤维化：脾脏最突出的部位必须离肋骨下缘≥5cm，且骨髓原始细胞<20%。
• 淋巴瘤：根据 CT 横断面影像淋巴结病灶长径>15mm 或结外病灶长径>10mm。
•  急性白血病：骨髓原始细胞比例>20%。
•  多发性骨髓瘤：血清 M 蛋白水平≥5 g/L；或尿 M 蛋白水平≥ 200mg /24h；或当血清或尿 M 蛋白未达到可测量水平的轻链型多发性骨髓瘤，血清游离轻链水平≥100mg/L 且血清游离轻链κ/λ比值异常。
• 6. 筛选期主要器官功能符合以下标准：
•  血常规检查标准（检查前 7 天内未使用造血刺激因子类药物或输血）：
•  中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×109/L；
•  血小板（PLT）≥100×109/L；
•  血红蛋白（Hb）≥90g/L；
•  血生化检查标准：
•  谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（若伴肝脏受累，则 ALT 和 AST≤ 5 ULN）； 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；
•  血清白蛋白（ALB）≥30g/L；
•  血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或 Cockcroft-Gault 公式估算肌酐清除率 (CCR)≥50 ml/min；
•  凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；
•  甲状腺功能：促甲状腺激素（TSH）≤ULN；如果异常应检查血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4），
• FT3 和 FT4 水平正常则可以入选；
•  心脏彩超：左室射血分数（LVEF）≥50%；
•  12-导联心电图评估：QTc<450ms（男），QTc<470ms（女）。
• 7. 育龄期女性应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内需采用避孕措施（宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套）；在研究入组前的
• 7 天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用有效的避孕措施。

主要排除标准

• 出现以下任何一项的受试者将不能入组本研究：
• (一)合并疾病及病史：
• 1. 首次用药前 3 年内有任何活动性恶性肿瘤，除外本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如切除的基
• 底细胞或鳞状细胞性皮肤癌、浅表膀胱癌[Ta（非浸润性肿瘤），Tis（原位癌）和 T1（肿瘤浸润基膜）]、宫颈原位癌或乳腺原
• 位癌）；
• 2. 未能从既往干预措施的毒性和/或并发症恢复至 CTCAE≤1 级，脱发和≤2 级的周围神经病变除外；
• 3. 首次用药前 28 天内曾输注任何血液制品或需要进行造血刺激因子类药物治疗；
• 4. 出血风险：
• a． 已知出血体质或疾病；
• b． 在首次用药前 1 年内，具有非化疗诱发的血小板减少性出血史或血小板输注无效史；
• c． 存在或高度怀疑活动性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、Even’s 综合征、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、弥散性血管性凝血（DIC）等出血/溶血性疾病；
• d． 治疗开始前 28 天内出于任何原因需要使用华法林、阿司匹林及其他抗凝/抗血小板凝集药物；
• e． 首次用药前 90 天内出现过无法控制的或 CTCAE≥2 级的出血事件（如消化道出血等）或咯血史（>2.5 mL 鲜血/天）；
• f． 首次用药前 28 天内接受了重大外科治疗、明显创伤性损伤（不包括穿刺活检、内镜活检等）；
• g． 长期未愈合的伤口或骨折，病理性骨折除外；
• 5. 首次用药前 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺
• 栓塞等；
• 6. 具有精神类药物、酒精等滥用史且无法戒除或有精神障碍者；
• 7. 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：
• a． 经两种以上的药物治疗，血压控制仍不理想（收缩压≥150mmHg 或舒张压≥100 mmHg）；
• b． 患有≥2 级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常及≥2 级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；
• c． 既往或现在伴有目前需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎（包括但不限于急性呼吸窘迫综合征、急性高敏性肺炎、药物相关性肺炎、支气管痉挛、急性间质性肺炎、特发性肺间质纤维化等） ；
• d． 既往或现伴有或怀疑患有慢性阻塞性肺疾病（COPD），且 1秒末用力呼气容积（FEV1）<60%（预计值） ；
• e． 活动性或未能控制的严重感染（≥CTC AE 2 级感染）；
• f． 首次用药前 3 个月内曾诊断新型冠状病毒（COVID-19）感染；
• g． 失代偿期肝硬化（Child-Pugh 肝功能评级为 B 或 C 级）、活动性肝炎：乙肝参考：HBsAg 阳性时 HBV-DNA>1*103 拷贝/mL 或者>2000IU/mL；丙肝参考：HCV RNA 检测值超过正常值上限（注：符合入组条件的乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎受试者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活）；
• h． 活动性梅毒者；
• i． 肾脏异常：1.肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；2.既往存在或现存肾病综合征（已治愈除外）、慢性肾炎；
• j． 有免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，活动性自身免疫病或自身免疫病史，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎/肠炎/血管炎/肾炎等，或有器官移植史（角膜移植除外）者；
• k． 患有或既往有需要治疗的自身免疫性疾病，接受稳定替代治疗的甲状腺功能减退、1 型糖尿病患者可以入选；
• l． 尿常规提示尿蛋白≥++，且证实 24 小时尿蛋白定量>1.0g者（多发性骨髓瘤受试者除外）
• m． 糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）>10mmol/L）；
• n． 患有癫痫并需要治疗者；
• (二)肿瘤相关症状及治疗：
• 1. 已知存在中枢神经系统（CNS）侵犯或癌性脑膜炎；脑转移治疗后，并且首次用药前至少 28 天临床症状稳定、无须类固醇激素
• 或其他针对脑转移治疗的实体瘤患者可以入组；
• 2. 首次用药前 4 周内曾接受过化疗、靶向治疗、放疗或其它抗肿瘤治疗（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）；
• 3. 既往接受过异基因造血干细胞移植、自体造血干细胞移植或其他细胞疗法（如嵌合抗原受体 T 细胞【CAR-T】）；
• 4. 首次用药前 2 周内接受过 NMPA 批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特
• 胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；
• 5. 需反复引流以缓解临床症状的浆膜腔（胸腔、腹腔或心包腔）积液（研究者判断），或在治疗前 2 周内接受过以治疗为目的的浆
• 膜腔积液引流者；
• 6. 影像学（CT 或 MRI）显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者；
• (三)研究治疗相关：1. 既往曾接受过 Bcl-xL 抑制剂的治疗；
• 2. 首次用药前 4 周内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种；
• 3. 对研究药物的已知成分过敏；
• 4. 首 次 用 药 前 2 周 内 需 要 或 曾 经 服 用 细 胞 色 素 P450 3A（CYP3A）的强抑制剂或诱导剂的药物或食物；
• 5. 首次用药前 2 年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。替
• 代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）不视为全身性治疗；
• 6. 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激治疗（剂量相当于>10 mg/日的强的松或等效药物）或任何其他形式的免疫抑制疗法（包括但不限于环孢素 A、他克莫司、环磷酰胺等），并在研究治疗开始前 2 周内仍在继续使用的；但以下情况除外：①允许使用局部、眼内、关节腔内、鼻内或吸入性的皮质类固醇；②允许短时间使用皮质类固醇予以预防（如对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性状况（如接触过敏原引起的迟发型超敏反应）等；
• 7. 首次用药前 4 周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验或未超过 5个药物半衰期者，以较短者为准；
• (四)其他：
• 1. 根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

开展城市与研究中心

本项目在 4 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：四川省、河南省、广东省、浙江省

关于淋巴瘤临床试验

淋巴瘤起源于淋巴造血系统，分为霍奇金与非霍奇金两大类，亚型众多。弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等常见亚型对免疫化疗方案敏感，复发难治人群是临床试验的主要招募对象。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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