LAG3双抗联合PD-1黑色素瘤多线II期

项目信息一览

项目简介

本研究中的试验药物为LAG3/ADCC/T淋巴细胞刺激剂，属于双特异性抗体或融合蛋白类生物大分子药物，靶向LAG3并增强ADCC效应及T细胞激活。该药物拟联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）和化疗，用于经免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期黑色素瘤患者，包括肢端型、黏膜型和非肢端皮肤型，需明确BRAF突变状态。

18-75岁，经1线及以上含免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期黑色素瘤患者（含肢端、黏膜、非肢端皮肤型）

药物作用机制

该药物通过结合LAG3受体，阻断LAG3与其配体（如MHC II类分子）的相互作用，解除对T细胞的抑制信号；同时通过ADCC作用清除表达LAG3的调节性T细胞或肿瘤细胞，增强效应T细胞的抗肿瘤活性。联合PD-1单抗可协同阻断免疫检查点通路，恢复T细胞杀伤功能，化疗则通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫应答。

入组条件

主要入选标准

• 受试者必须符合下列所有标准方可入选。
• 1. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书，愿意并能够遵从研究流程。
• 2. 年龄在 18-75 周岁之间。
• 3. 组织学确诊的局部晚期不可切除/转移性黑色素瘤受试者，包括 3 种亚型：肢端型、黏膜型、非肢端皮肤型。
• 4. 受试者必须既往接受过 1 线或 1 线以上的全身性抗肿瘤治疗，且既往治疗中含免疫检查点抑制剂类药物。对于 BRAF V600 突变受试者，既往需要经过 BRAF 抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗。
• 5. 须知晓受试者的 BRAF 突变状态，否则需要在正式入组前进行 BRAF突变检测。
• 6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态必须为 0 或 1 分。
• 7. 预期生存期≥3 个月。
• 8. 根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量的病灶，且靶病灶未经放射治疗。
• 9. 首次研究用药前，必须在以下指定时间内完成既往治疗：
• ·全身化疗末次给药后至少 3 周（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，需距末次化疗时间至少 6 周；口服氟尿嘧啶类的药物洗脱 2 周即可）；单克隆抗体药物（包括针对免疫检查点的抗体/药物，如程序性死亡蛋白（PD-1）、程序性死亡蛋白配体（PD-L1）、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）等）治疗末次给药后至少 3 周；小分子靶向药物治疗末次给药后至少 2 周，抗体偶联药物（ADC）治疗末次给药后至少 3 周；其他全身性抗肿瘤治疗（至少 5 个半衰期或 3 周，以较短者为准）
• ·局灶性放疗：既往放疗距离首次研究用药前至少 2 周，且既往放射治疗引起的急性毒性反应已经恢复至≤1 级。
• 10. 有充分的器官功能，入组受试者需要满足的实验室检验结果标准（获得实验室检查前的 14 天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白及其他纠正性的治疗药物）：a)血常规（14天内未接受过输血或集落刺激因子等治疗）：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板（PLT）≥100×10^9/L，血红蛋白（Hb）≥90g/L；
• b)肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）（Gilbert 综合征或肝转移/肝癌受试者≤3.0×ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移受试者：≤5.0×ULN），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（肝转移或肝癌患者可接受ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）； 白蛋白 ≥3.0 g/dL
• c)肾功能：肌酐（Cr）≤1.0×ULN，且肌酐清除率≥60ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；
• d)凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。女性受试者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性受试者的血清妊娠检查结果为阴性。有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 90 天内与其伴侣一起使用有效节育措施（如激素或屏障法或禁欲等）。

主要排除标准

• 出现以下任何一种情况，受试者不得入选。
• 1. 既往由于严重的和/或威胁生命的免疫治疗相关毒性中断治疗。
• 2. 既往抗肿瘤治疗引起的不良反应在入组前 NCI-CTCAE v5.0 分级尚未恢复至≤1 级（脱发或抗肿瘤治疗引起的经研究者判断可耐受事件除外）。
• 3. 首次研究用药前 3 周内参与过其他临床研究并使用研究药物者。
• 4. 首次研究用药前 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药汤剂或中药制剂。
• 5. 首次研究用药前 7 天内接受全身性类固醇（强的松>10 mg/日或同类药物等效剂量）或其他免疫抑制剂。6. 首次研究用药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检以及恢复良好的微创手术）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。
• 7. 既往 5 年内有其它原发恶性肿瘤病史，除外：进行了根治性治疗且筛选前 5 年内发生但无疾病复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌的患者。
• 8. 合并严重的内科疾病，包括严重心脏病[肺动脉高压或不稳定型心绞痛、首次研究用药前 6 个月内有过心肌梗死病史或接受过心脏冠脉搭桥术或心脏冠脉支架植入术，满足纽约心脏病协会（NYHA）标准 3-4 级的慢性心力衰竭病史，有临床意义的瓣膜病，左心室射血分数（LVEF） 480 毫秒]、脑血管病[首次研究用药前 6 个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）病史]、未控制的糖尿病、未控制的高血（经过治疗后收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）、活动性消化道溃疡、活动性出血等。
• 9. 首次研究用药前半年内存在通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或有症状的腹水。
• 10. 中枢神经系统（CNS）转移的患者。但接受过脑转移治疗(放疗或手术;且在首次给药前 28 天受试者已经停止了放疗、手术)的、稳定的脑转移患者可以入组。稳定的定义需满足以下四条:
• ·在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续>12 周;
• ·不需要使用糖皮质激素;
• ·连续 2 次 MRI（扫描间隔时间至少 4 周）均显示在影像学呈稳定状态;
• ·经过治疗稳定 1 月以上无症状的。11. 现在或既往患有非感染性间质性肺疾病（ILD）的患者，包括非感染性肺炎，如：肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等。
• 12. 筛选时具有活动性自身免疫性疾病，包括但不限于免疫相关心肌炎、免疫相关肺炎、重症肌无力、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。
• 13. 首次研究药物用药前 2 周内需全身性治疗的重要脏器感染。
• 14. 活动性肺结核感染。
• 15. 乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且乙型肝炎病毒（HBV）-脱氧核糖核酸（DNA）高于 500 IU/mL 或 1000 拷贝（cps）/mL、丙肝抗体（HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒（HCV）-核糖核酸（RNA）定量高于检测单位正常值上限、抗人类免疫缺陷病毒抗体（Anti-HIV）阳性、活动性梅毒，符合上述任何一项者。
• 16. 已知对研究药物或其中的任何辅料成分过敏。
• 17. 不能经受静脉穿刺和/或耐受静脉通路的受试者。
• 18. 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或药物滥用疾病。
• 19. 研究者认为由于其他各种原因不适合参加本临床试验者

开展城市与研究中心

本项目在 6 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：四川省、云南省、山西省、浙江省、河南省、福建省

关于黑色素瘤临床试验

黑色素瘤恶性程度较高，BRAF V600 突变是最经典的驱动基因。免疫检查点抑制剂与 BRAF/MEK 抑制剂联合方案在晚期患者中应用广泛。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

报名流程

常见问题

温馨提示

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