EGFR/c-MET双抗ADC肺癌多线I/II期

项目信息一览

项目简介

该试验药物是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体偶联药物（ADC），属于新型抗肿瘤生物制品。其适应症为晚期非小细胞肺癌或小细胞肺癌，尤其针对多线治疗后的患者。EGFR和c-MET均为肺癌中常见的驱动基因和耐药相关靶点，双靶向设计旨在克服单靶点治疗的耐药性问题，提高抗肿瘤活性。该药物处于I/II期临床研究阶段，旨在评估其安全性、耐受性和初步疗效。

18-75岁，经EGFR-TKI治疗失败后的晚期非小细胞肺癌或小细胞肺癌患者

药物作用机制

该ADC药物通过抗体部分同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和c-MET受体，介导受体介导的内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中释放细胞毒性载荷，导致肿瘤细胞凋亡。此外，双靶点结合可同时阻断EGFR和c-MET下游信号通路（如PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK），抑制肿瘤增殖和存活，并可能克服因c-MET扩增或EGFR突变导致的耐药。其作用机制兼具靶向抑制和化疗杀伤双重效应。

入组条件

主要入选标准

• （1）受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；
• （2） 18岁≤年龄≤75岁（以签署知情同意书日期计算）；
• （3） ECOG评分 0~1分；
• （4）预期生存大于 12周；
• （5）根据 RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶；
• （6）实验室检查符合以下标准（筛选前 14天内未输血、7天内未使用造血刺激因子类药物纠正）：
• 1)血红蛋白（HGB）≥ 90 g /L ；
• 2)中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×10 ^9 /L ；
• 3)血小板计数（PLT）≥ 90×10 ^9 /L 。
• 4)总胆红素（TBIL）≤ 1.5倍正常值上限(ULN) ；
• 5)丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5倍 ULN。若 伴肝转移，则 ALT和 AST≤ 5倍 ULN；
• 6)血清肌酐（CR）≤ 1.3×ULN或肌酐清除率（CCR）≥ 50ml/min；
• 7)凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR） ≤ 1.5×ULN（既往 2周内未接受抗凝治疗）；
• （7）组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌或小细胞肺癌；
• （8）同意提供符合要求的肿瘤组织标本以供进行免疫组化检测，除非受试者已无合格的存档切片且不适合或拒绝重新穿刺；
• （9）育龄期女性应同意在研究期间和研究结束后 6个月内必须采用有效的避孕措施，在研究入组前的 7天内血清或尿妊娠试验阴性；男性应同意在研究期间和研究结束后 6个月内必须采用有效的避孕措施，详见 5.5章节。
• 队列 1-1受试者还须满足
• （10）存在 EGFR外显子 19缺失突变或外显子 21 L858R置换突变
• （11）既往接受过针对晚期 NSCLC的 EGFR-TKI治疗且进展，且需符合下述任一要求：
• a）既往接受第一代或第二代 EGFR-TKI治疗并失败后，需要通过肿瘤活检证实 20外显子 T790M突变阴性；b）无论 T790M突变状态，接受过第三代 EGFR-TKI治疗并失败；
• （12）既往接受过一种针对局部晚期或转移性 NSCLC的含铂化疗且进展；
• 队列 1-2，队列 2受试者须满足
• （13） EGFR野生型且无队列 4和队列 5所列的其他驱动基因突变/融合
• （14）对于非鳞非小细胞肺癌以及腺鳞癌受试者，如无病史证明的至少不存在 EGFR突变、ALK融合、ROS1融合，入组前需进行检测证明无上述突变存在；鳞状非小细胞肺癌无强制性检测要求，但已知存在 EGFR突变或队列 4和队列 5所列的其他驱动基因突变/融合者不能入组；
• （15）经含抗 PD-1/L1抗体（单抗或双抗）的一线标准治疗后进展；
• （16）未接受过 EGFR-TKI治疗；
• 队列 3受试者须满足下述任意情况：
• （17）存在 EGFR外显子 19缺失突变或外显子 21 L858R置换突变；
• （18）既往接受过针对晚期 NSCLC的 EGFR-TKI治疗且进展，且需符合下述任一要求：
• a）既往接受第一代或第二代 EGFR-TKI治疗并失败后，需要通过肿瘤活检证实 20外显子 T790M突变阴性；b）无论 T790M突变状态，接受过第三代 EGFR-TKI治疗并失败；
• （19）既往未接受过除 EGFR-TKI以外的针对局部晚期或转移性 NSCLC的系统性治疗（包括与 EGFR-TKI联合使用的系统性治疗，如化疗和免疫治疗等）；允许在辅助、新辅助治疗或根治性放化疗中使用化疗和/或免疫治疗，在完成治疗后>6个月进展。
• 队列 4受试者须满足下述任意一条
• （20）存在 MET14外显子跳跃突变，经过针对 MET14外显子跳跃突变的靶向治疗后进展 （接受或未接受过含铂化疗）
• （21）存在 EGFR 20外显子插入突变，经过 TKI（或 EGFR/c-MET双抗）及含铂化疗治疗后进展，
• （22）存在 EGFR PACC突变或其他罕见 EGFR突变，经过 EGFR-TKI治疗后进展（接受或未接受过含铂化疗）
• 队列 5受试者须满足
• （23）存在 ALK融合/ROS1融合/RET融合/NTRK融合的 NSCLC，经 TKI靶向治疗和至少一线含铂化疗治疗后进展
• 队列 6受试者须满足
• （24）经病理学证实的广泛期小细胞肺癌患者（按照美国退伍军人肺癌协会 Veterans Administration Lung Study Group, VALG分期）；
• （25）既往针对广泛期小细胞肺癌至少接受过一线免疫治疗和含铂化疗方案治疗失败

主要排除标准

• （1）出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续 5年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和 T1(肿瘤浸润基膜)]。
• （2）存在影响静脉注射、静脉采血疾病；
• （3）既往治疗的不良反应未能恢复至 CTCAE V6.0级评分≤1级，除外 2级脱发、2级外周神经毒性、2级贫血、非临床显著性且无症状性 2级实验室异常、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等经研究者判断无安全风险的毒性。
• （4）首次用药前 4周内接受过重大外科治疗、明显创伤性损伤或预期研究治疗期间接受重大手术者（方案规定的手术除外），或存在长期未治愈的伤口或骨折。（重大手术定义为：国家手术分级目录 2022版中 3级及以上的手术）；
• （5）首次给药前 4周内，出现任何出血或流血事件≥CTC AE 3级的受试者。
• （6）首次给药前 6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作，不包括腔隙性脑梗。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）、深静脉血栓及肺栓塞者；
• （7）活动性病毒型肝炎且控制不佳者。满足以下要求者可以筛选：HBsAg阳性受试者 须满足 HBV DNA定量<500 IU/ml（或 2500 copy/ml），同时受试者愿意在整个研究期间全程接受抗 HBV治疗；HCV感染者（HCV Ab或 HCV RNA阳性）：HCV病毒 RNA检测值不超过正常值上限且研究中继续接受已批准的抗病毒治疗；
• （8）需要治疗的活动性梅毒感染者；
• （9）存在活动性肺结核、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、需要治疗的药物诱导的肺炎/放射性肺炎或有明显临床症状的活动性肺炎，既往发生过需要治疗的间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），或目前伴有间质性肺病；
• （10）具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；
• （11）准备进行或既往接受过异体骨髓移植或实体器官移植者；
• （12）有肝性脑病史；
• （13）患有重大心血管疾病，包括下列任何情况：
• 1)按照纽约心脏病协会（NYHA）标准 II级以上心脏功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）<50%；
• 2)有临床显著意义的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转型 室性心动过速）或需要持续抗心律失常药物治疗的心律失常（单独使用β受体阻滞剂控制的，存在稳定房颤的受试者，经研究者评估后可纳入）；
• 3）不稳定型心绞痛；
• 4）12个月内出现过心肌梗死；
• 5) Q T间期（Q Tc）男性> 450毫秒（msec），女性> 470 msec（若 Q Tc异常，可间隔 2分钟以上连续检测三次，取其平均值），修正方式可采用 Fridericia修正或 Bazett修正；
• 6)先天性长 Q T综合征病史或家族史；
• （14）活动性或未能控制的严重感染(≥CTC AE 2级感染)；
• （15）肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；
• （16）有免疫缺陷病史，包括 HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病；
• （17）存在控制不佳的自身免疫性疾病，需使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫抑制目的，并在首次给药前 7天内仍需继续使用的受试者（糖皮质激素每日剂量<10 mg泼尼松或其他等疗效激素除外）；
• （18）患有癫痫并需要治疗者；
• （19）糖尿病控制不佳[空腹血糖（FBG）＞ 10mmol/L]
• （20）肿瘤相关症状与治疗：
• 1)在首次给药前 3周内接受过化疗、免疫治疗、小分子靶向药等，或仍处于药物的 5个半衰期内的受试者（以最短出现的时间为准），从末次治疗结束时间开始计算洗脱期；
• 既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过 4周（脑部放疗为超过 2周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。
• 2)首次用药前 1周内接受过 NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；
• 3)影像学（CT或 MRI）显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者；
• 4)未能控制的，仍需反复引流的胸腔积液、心包积液或中重度腹水（研究者判断）；
• 5）已知患有脊髓压迫、脑膜转移/癌性脑膜炎、伴有脑转移症状或症状/影像控制时间少于 4周。研究治疗开始之前 2周内仍需使用类固醇物治疗或脱水剂；
• （21）已知对研究药物或辅料成分过敏；
• （22）既往接受过 EGFR和/或 c-Met靶向 ADC治疗，既往接受过拓扑异构酶 I抑制剂（仅限 NSCLC受试者）或以拓扑异构酶 I抑制剂为毒素的 ADC治疗；
• （23）既往接受过靶向 EGFR/c-Met的单抗/双抗后发生≥4级治疗相关毒性或因药物相关毒性永久停药或发生≥3级输液反应或≥3级肌痛；
• （24）首次用药前 4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者；
• （25）经研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的情况。

开展城市与研究中心

本项目在 19 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：江西省、北京市、陕西省、广东省、山西省、湖南省、浙江省、广西壮族自治区、四川省、湖北省、山东省、河北省、江苏省、辽宁省、天津市、河南省、黑龙江省、重庆市、上海市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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