EGFR ADC联合奥希替尼肺癌新辅助II期

项目信息一览

项目简介

本研究试验药物为抗人EGFR人源化单抗–JS-1偶联注射剂，属于抗体药物偶联物（ADC），靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。该药物联合奥希替尼用于新辅助治疗II-IIIB期伴EGFR敏感突变（19Del或L858R）的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），旨在通过靶向EGFR递送细胞毒性载荷，增强抗肿瘤活性。EGFR在多种实体瘤中高表达，尤其在NSCLC中常见，且该患者群体携带EGFR敏感突变，为靶向治疗提供了基础。

18-75岁，可切除或潜在可切除II-IIIB期（N≤2）非鳞非小细胞肺癌，EGFR敏感突变（19Del/L858R），未经系统治疗

药物作用机制

该ADC药物通过人源化抗EGFR单抗特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，介导内吞作用，将偶联的细胞毒性载荷（JS-1）释放至细胞内，导致肿瘤细胞凋亡。同时，EGFR信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR）的抑制可进一步阻断肿瘤增殖和存活信号。联合奥希替尼（EGFR-TKI）可能协同抑制EGFR突变型肿瘤，增强新辅助治疗中的肿瘤缩小效果，但具体协同机制需进一步验证。

入组条件

主要入选标准

• 1.能够理解并自愿签署书面知情同意书(ICF);
• 2.年龄18-75岁，性别不限；
• 3.经组织学或细胞学(需提供病理报告)确诊的非鳞非小细胞肺癌，根据国际肺癌研究协会(IASLC)第8版TNM分期标准为可切除或潜在可切除的II-IIIB期 疾病(淋巴结转移不超过N2),并在筛选时具备接受肺叶切术、袖状切除术 或双肺叶切除术的条件；
• 4.在筛选时，经由多学科团队(至少包括行肺癌手术的胸外科医生)进行评估，必须具备对原发肿瘤手术完全切除的条件；T4分期的肿瘤只有在仅根据其大小 (≥7 cm)定义为T4的情况下才符合条件；任何其他导致T4的原因(例如与以下任何结构粘连：膈肌、纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎 体、隆突)都不符合；
• 5.淋巴结状态应通过全身性18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)以及增强CT进行评估。如果检查显示纵膈淋巴结阳性，须进行组织学确认， 首选的方法是超声内镜(支气管内超声/食管超声),也可进行纵隔镜检查或胸腔镜检查进行淋巴结活检；
• 6.经中心实验室或当地检测机构检测确认存在EGFR敏感突变(19外显子缺失或 21外显子L858R突变，允许与其他EGFR位点突变共存);
• 7.既往未接受过系统性抗肿瘤治疗(包括化疗、生物疗法、靶向治疗、免疫治疗);
• 8.基线至少存在一个符合RECIST v1.1标准定义的可测量病灶；
• 9.ECOG PS体能状态评分0分或1分；
• 10.预期生存时间≥6个月；
• 11.主要器官和骨髓功能在首次给药前7天内，符合：
• a ) 血 常 规 ：
• i. 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L(在血液学评估前7天内未接 受过细胞生长因子治疗，14天内未接受过长效粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-CSF)治疗);
• ii.血小板≥100×10^9/L(在血液学评估前7天内未接受过血小板输注或重组人血小板生成素治疗);
• iii.血红蛋白≥100 g/L(在血液学评估前14天内无红细胞输注/输血治疗);
• b)肾功能：血清肌酐≤1.5×正常范围上限(ULN),且肌酐清除率(CrCL)≥50 mL/min(使用Cockcroft-Gault公式，附录：13.8);
• c ) 肝 功 能 ：
• i.总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert综合征≤3×ULN);
• ii.天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN;
• d)凝血功能：
• i. 国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN;
• ii.部分活化凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
• 12.有生育能力的女性必须使用高效的避孕措施。有生育能力的女性在随机前7天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性参与者必须同意在整个 试验期间以及末次给药后7个月内使用高效的避孕方法(具体请详见13.1.2,其中男性参与者必须愿意使用屏障避孕方法),且男性参与者应在末次给药后7个月内避免捐献精子。参与者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以 及有正常的性生活。女性参与者满足至少下列标准之一证明没有妊娠风险：医 学确认为绝经后状态(绝经后定义为50岁或50岁以上，并在停止所有外源激素治疗后闭经至少12个月；如果50岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12个月或更长时间，并且LH和FSH水平处于绝经后范围内，则视为绝经后状态);曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输 卵管切除(除外双侧输卵管结扎)。

主要排除标准

• 1.诊断为I期、N3的IB期以及IC、IVA和IVB期非小细胞肺癌；
• 2.双源发或多源发肿瘤(如为肺癌双源发，参考排除标准第8条),以及小细胞肺癌和其他非小细胞肺癌的混合型病理组织类型；
• 3.因侵犯大血管、隆突、气管、食管、心脏和/或椎体诊断为T4期的肺癌；以及/或任何较大的N2期肺癌；
• 4.仅适合进行段切除术或楔形切除术；
• 5.随机前1周内接受过以治疗肺癌为适应症的中成药制剂；
• 6.首次研究治疗前4周内接受过外科大手术或有严重的外伤性损伤，或预期在研究期间接受大手术。 一些临床操作如血管通路置管、穿刺活检是允许的；
• 7.同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性(非干预性)临床研究，或处于一项干预性研究的随访期；
• 8.其他原发性恶性肿瘤的病史(包括任何已知或疑似同时发生的原发性肺癌),以下情况除外：
• a)根治性治疗的恶性肿瘤，且在首次使用试验药物前至少2年内无明显活动性疾病，且潜在复发风险低；
• b)经过充分治疗的皮肤癌(不包括恶性黑色素瘤),且无疾病进展迹象；
• c)经过充分治疗的原位癌，且无疾病进展迹象；
• d)如为同时发生的IA期原发性肺癌，其大小不超过2cm,并且计划在针对 参加本研究的Ⅱ至IB期肺部肿瘤手术中进行切除。
• 9. 目前正在接受或首次研究治疗前14天内无法停止使用CYP3A4强效抑制剂或诱导剂、OATP1B1和OATP1B3抑制剂，或研究期间不能避免使用CYP3A4强效抑制剂或诱导剂、OATP1B1和OATP1B3抑制剂的药物、中药制剂和/或食物；
• 10.有自身免疫性疾病史(包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等)、 免疫缺陷病史(包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病) 或有器官移植史(角膜移植者除外);
• 11.存在活动性感染(包括因感染而接受静脉治疗的患者),包括无法控制的活动性乙型肝炎(HBV-DNA>100 IU/mL)、活动性丙型肝炎(HCV-RNA阳性)、活动性梅毒、活动性结核病等；有人类乙型肝炎病毒(HBV)感染病史患者符合下列所有标准可以考虑入组：
• a)没有合并感染丙型肝炎病毒(HCV)且没有丙型肝炎病毒感染病史；
• b)活动性HBV感染开始研究治疗前接受至少6周抗病毒治疗，HBVDNA低于100 IU/mL且谷丙转氨酶和谷草转氨酶均<1 ULN;
• c)既往HBV感染或慢性HBV感染符合以下条件：
• i.HBsAg(-)且抗HBc IgG或总抗HBc Ab阳性，此外，患者应就诊至当地肝病专家，并按照当地指南进行治疗；
• ii.或HBs Ag(+),但是转氨酶已经持续6个月及以上在正常范围内，且HBV DNA<100 IU/mL(病毒携带者，非活跃状态)。并且参与者在首次 给药前预防性接受2-4周抗病毒治疗。
• 12.有需要治疗的重度或不可控制的心血管疾病，包括但不限于：
• a)心功能不全：随机前6个月内纽约心脏协会(NYHA)分级≥Ⅱ级或因心功能不全住院；
• b)静息心电图节律、传导或形态的任何具有临床意义的重要异常，如完全性左束支传导阻滞、三度传导阻滞和二度传导阻滞；
• c)在随机前6个月内出现以下情况：心肌梗塞、严重或不稳定型心绞痛、充 血性心力衰竭、主动脉夹层、冠脉或外周动脉搭桥术、血管成形术、脑血 管意外、短暂性脑缺血发作或其他3级及以上心脑血管事件者；
• d)从3次ECG获得的使用Fridericia公式矫正的平均静息QT间期(QTcF)>470 msec,患者有任何增加QTc延长风险或心律失常事件(如电解质异常) 风险的因素，包括：低钾血症≥CTCAE2级(首次给药前应记录电解质异 常的纠正情况);
• e)心力衰竭，先天性长QT综合征，长QT综合征家族史，或40岁以下一级亲属不明原因的猝死。
• f)严重心律失常，如频发室性早搏、心室颤动、严重快速性心律失常，以及 ≥2级的室性心律失常；
• g)筛选期超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)技术显示左室射血 分数(LVEF)≤50%;
• h)未能有效控制的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥95mmHg);
• i)既往或当前患有心肌病，且经研究者判断对本试验可能有影响的；
• j)随机前1个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞病史，允许无显著临床意义的 血栓纳入(如非阻塞性导管相关血栓)。
• 13.罹患全身性剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征者；
• 14.顽固性恶心、呕吐、慢性胃肠道疾病、无法口服吞咽药物、或既往接受小肠大 部切除手术等存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况；
• 15.存在病情严重或无法控制疾病的证据，包括但不限于无法控制的高血压、糖尿 病和活动性出血倾向等；
• 16.活动性或既往间质性肺病(ILD)/间质性肺炎病史，包括药物或放射诱发的间 质性肺病/间质性肺炎病史；
• 17.预计将在随机后30天内接受活疫苗治疗；
• 18.既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆已知对研究方案药物或任何 研究药物辅料过敏或发生超敏反应或不可耐受的情况；
• 19.妊娠期或哺乳期女性；
• 20.不愿意或不能遵守研究程序和研究要求，经研究者判断对本试验依从性可能有影响，不适合参加本临床研究。

开展城市与研究中心

本项目在 17 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：云南省、山东省、天津市、江苏省、江西省、陕西省、湖南省、广东省、河南省、吉林省、黑龙江省、辽宁省、北京市、安徽省、河北省、山西省、上海市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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