HZ-A-018 BTK抑制剂中枢淋巴瘤二线II期

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项目简介

口服小分子BTK抑制剂

≥18岁，复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤，至少一线含HD-MTX治疗失败

药物作用机制

HZ-A-018通过共价结合BTK的活性位点，不可逆地抑制BTK激酶活性，从而阻断BCR信号通路及其下游NF-κB、MAPK等促生存信号，诱导淋巴瘤细胞凋亡。在中枢神经系统中，药物可穿透血脑屏障，直接作用于肿瘤细胞，抑制其生长和扩散。此外，BTK抑制还可能调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫应答。

入组条件

主要入选标准

• 第二部分(Ⅱ期)
• Ⅱ期关键研究(单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群)
• 入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
• 1.年龄≥18周岁，性别不限。
• 2.患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。
• 3.KPS评分≥60分。
• 4.经研究者判断，预期生存期超过3个月。
• 5.经病理学确诊的B细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
• 6 . 颅脑增强MRI显示疾病进展的实质性病灶(>10*10 mm);只有脑膜病变者，需脑脊液(CSF)的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合。
• 7.复发/难治性PCNSL必须至少接受过一线针对CNS病灶的含HD-MTX系统性治疗，不限制复发次数，且受试者既往接受的含HD-MTX方案需满足以下条件：至少4个周期或在治疗期间(任一周期内)发生疾病进展或 不耐受。
• 8.任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或正常(参考适用的 CTCAE分级标准，脱发除外)。
• 9. 骨髓和器官功能符合以下标准：
• a)骨髓功能(筛选期血液学检查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用 药物纠正):中性粒细胞绝对值≥0.75×10⁹/L(如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L),血小板≥50×109/L,血红蛋白≥80 g/L;
• b)肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN(≤3.0×ULN,如有肝转移);谷草转氨 酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(≤5.0×ULN,如有肝转移);
• c)凝血功能：国际标准化比率(INR)和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN;
• d)肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60 mL/min(男性：Cr (ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/72×血肌酐浓度(mg/dl);女性：Cr(ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/85×血肌酐浓度(mg/dl)。
• 10.育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3个月内 与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3个月内必须采取下列 措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕(如结扎、安全套等)、激素避孕药物使 用至少在入组第一次用药前3个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治 疗后3个月内禁止捐精。
• 11.依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、各类检查以及其它试验步骤。 Ⅱ期探索研究(单药RP2D下扩展阶段，扩大目标人群)
• 除以下标准外，其余入选标准参照Ⅱ期关键研究：
• 1.经病理学确诊的B细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、原发玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL),或既往原发病灶确诊为B细胞来源的继发性 CNS淋巴瘤(SCNSL)。
• 2.颅脑增强MRI显示疾病进展的实质性病灶(>10*10 mm);只有脑膜病变者，需脑脊液(CSF)的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合；仅有眼部病变者，存在可评估疗效的病灶或指标(视力异常或玻璃体 混浊或OCT可见淋巴瘤病灶或眼内液IL-10数值升高或IL-10/IL-6>1)。
• 3.复发/难治性PCNSL或SCNSL必须至少接受过一线针对CNS病灶的含HD-MTX系统性治疗，不限制复发次数；复发/难治性PVRL,必须至少接受 过一次含HD-MTX的系统性治疗或眼内治疗(玻璃体腔注射MTX/利妥昔单 抗 ) 。
• 4.任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或正常(参考适用的CTCAE分级标准，脱发除外);若≥2级，经研究者评估无治疗风险者可考 虑入组。
• 5.骨髓和器官功能符合以下标准：
• a)骨髓功能(筛选期血液学检查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用 药物纠正):中性粒细胞绝对值≥0.75×109/L(如伴骨髓浸润者则需 ≥0.5×10⁹/L),血小板≥50×10⁹/L,血红蛋白≥80 g/L;
• b)肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN(≤3.0×ULN,如有肝转移);谷草转氨 酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(≤5.0×ULN,如有肝转移);c)凝血功能：国际标准化比率(INR)和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN;
• d)肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60 mL/min(男性：Cr (ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/72×血肌酐浓度(mg/dl);女性：Cr(ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/85×血肌酐浓度(mg/dl)。
• 注：若不符合上述标准，经研究者评估无治疗风险者可考虑入组。

主要排除标准

• 第二部分(Ⅱ期)
• Ⅱ期关键研究(单药RP2D下扩展阶段，关键目标人群)
• 受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
• 1.孤立眼侵犯的PCNSL患者。
• 2 . SCN SL患者。
• 3.两年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，但是临床已治愈的皮肤基底细胞或鳞 状上皮细胞癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌和甲状腺肿瘤除外。
• 4.既往接受过BTK抑制剂(共价或非共价)。
• 5.首次服用试验药物前接受过其它药物或治疗方法：
• ·4周内接受过中草药[具有抗肿瘤适应症]的抗肿瘤治疗(如西黄丸、复方斑 蝥胶囊、消癌平片、康艾注射液、艾迪注射液等);
• ·4周内接受过化疗、放疗和重大手术等抗肿瘤治疗(注：亚硝基脲类为6周 内);
• ·4周内或5个半衰期内(以短为准)接受过免疫治疗或靶向治疗(如美罗 华至少洗脱15天);
• ·5周或5个半衰期内(以短为准)使用过单克隆抗体偶联药物(ADC)治 疗、100天内接受过CAR-T或CAR-NK细胞治疗、3个月内接受过自体干 细胞移植、12个月内接受过异体干细胞移植。
• 6.首次给药前4周内参加另一项临床试验且应用研究药物；对于小分子靶向药
• 物，如果受试者已经停止干预(已满足至少5个半衰期)且退出研究，在没有 安全性风险且不干扰研究药物评估的前提下，经研究者评估可以考虑入组。
• 7.首次服药前4周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或需要在研究治疗期间的任何时间接种此类疫苗。
• 8.每日需要使用>8mg地塞米松或等效药物控制CNS病情，或用药前14天内持 续使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非CNS疾病。
• 9.筛选期前2个月内有活动性出血，或以治疗为目的正进行抗凝血治疗，或者研 究者认为有出血倾向。10. 目前正在使用(或者不能在首次服用试验药物前至少1周停药)可能延长 QTc间期的药物(如抗心律失常药)。
• 11. 目前正在使用(或者不能在首次服用试验药物前至少1周停药)CYP3A4/5 强效抑制剂或诱导剂。
• 12.有无法控制或重要的心血管疾病，包括(但不限于):
• a)首次给药前6个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭(NYHAⅢ或IV级)、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心 律失常，左室射血分数(LVEF)<50%;
• b)原发性心肌病(如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌 病、限制型心肌病、未定型心肌病);
• c)具有临床意义的QTc期延长病史，Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞或Ⅲ度房室传 导阻滞或QTc间期(F法)>470 msec(女性)或>450msec(男性);
• d)房颤(EHRA分级≥2b级);
• e)难以控制的高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg),经研究者 判断不适合参加本研究。
• 13.未经控制的活动性感染(病毒、细菌、真菌等，如感染性肺炎)或需要静脉抗 感染治疗者。
• 14.患有活动性乙型或丙型肝炎感染(乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒 感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA阳性) 或活动性梅毒或结核(活动性、稳定性、筛查阳性史、疑似)。
• 备注：非活动性HBV表面抗原(HBsAg)携带者，活动性HBV感染且持久抗HBV抑制(HBV DNA<各中心检测限)的受试者，以及HCV已治愈的受试者可以入组。
• 15.有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷 疾病，或有器官移植史；有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史(如自 身免疫性肠炎、系统性红斑狼疮)。
• 16.首次服用试验药物前1周内进行过活检或6周内进行过外科手术(但以诊断为 目的的检查不认为是外科手术),插入血管通路装置除外。
• 17.无法吞咽或处于活跃状态的胃肠道炎症、肠梗阻等，经研究者判断，存在影响 药物服用和吸收的多种因素。
• 18.首次给药前6个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。
• 19.筛选期存在有临床意义的肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎或既往有 间质性肺病病史经研究者判断不适合参加研究者。
• 20.存在浮肿、胸水、腹水、心包积液(Ⅱ期关键研究由研究者评估后判断是否可 以入组)。21.妊娠期、哺乳期女性患者；或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性。
• 22.已知对本药组分有过敏史者。
• 23.研究者判定受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因不适合参加研 究。
• Ⅱ期探索性研究(单药RP2D下扩展阶段，扩大目标人群)
• 除以下标准外，其余排除标准参见Ⅱ期关键研究：
• 1.孤立眼侵犯的PCNSL患者或PVRL可入组。
• 2.SCNSL患者CNS外病灶需要系统治疗者(CNS外病灶经系统治疗缓解或稳定 者，经研究者谨慎评估后可考虑入组)。

开展城市与研究中心

本项目在 9 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：北京市、山东省、广东省、安徽省、江西省、上海市、福建省、河南省、浙江省

关于淋巴瘤临床试验

淋巴瘤起源于淋巴造血系统，分为霍奇金与非霍奇金两大类，亚型众多。弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等常见亚型对免疫化疗方案敏感，复发难治人群是临床试验的主要招募对象。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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