KRAS G12C+FAK抑制剂肺癌一线I/II期

项目信息一览

项目简介

本研究试验药物为KRAS G12C抑制剂联合FAK抑制剂。KRAS G12C抑制剂是一种小分子靶向药物，特异性靶向KRAS G12C突变蛋白，该突变常见于非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤。FAK抑制剂亦为小分子药物，靶向黏着斑激酶，参与肿瘤侵袭和微环境调控。适应症为携带KRAS G12C突变的晚期初治肺癌（及部分其他实体瘤）。

≥18岁，携带KRAS G12C突变，一线NSCLC或不限瘤种经标准治疗失败的晚期实体瘤

药物作用机制

KRAS G12C抑制剂通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，将其锁定在失活构象，阻断下游RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。FAK抑制剂通过抑制黏着斑激酶的磷酸化活性，干扰肿瘤细胞黏附、迁移和生存信号，并可能调节肿瘤微环境。联合用药可能协同增强抗肿瘤效果，并克服或延缓耐药。

入组条件

主要入选标准

• 受试者必须满足以下所有入选标准才可进入本研究：
• 1) 经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体瘤患者；
• 2) 签署知情同意书（ICF）时年龄≥18 周岁，男女不限；
• 3) 美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0-1 分；
• 4) 预计生存期不少于 12 周；
• 5) 受试者至少存在一个颅外靶病灶（根据 RECIST V1.1 定义），对于既往接受过放疗的病灶，只有当该病灶在放疗后出现明确进展时，才可作为靶病灶；
• 6) 携带 KRAS (G12C)突变；Ib 期入组实体瘤，II 期队列 1 入组 NSCLC、队列 2 入组结直肠癌、队列 3 入组胰腺癌、队列 4 入组其它实体瘤。其中，Ib 期剂量探索阶段受试者既往需经过针对晚期肿瘤的标准治疗；Ib期扩展阶段除外非小细胞肺癌不做限定，其余瘤种受试者既往需经过针对晚期肿瘤的标准治疗；II 期队列 1 不做限定，队列 2~4 初步设计入组的受试者既往需经过针对晚期肿瘤的标准治疗，但可在 Ib 期完成入组或在 II 期研究过程中收集到充分的有效性和安全性数据，经 SMC 会议评估受试者获益/风险为正向后，可考虑入组前线受试者；
• 7) 受试者必须具有充分的器官功能，定义如下：
• 肝功能：
• • 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×正常值上限（ULN），存在肝转移时，AST 和 ALT≤5×ULN；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，存在肝转移或患有吉尔伯特综合征时，TBIL≤3×ULN 且直接胆红素（DBIL）≤1.5×ULN。
• 骨髓功能（给药前至少 7 天内未接受过任何血液制品、造血细胞生长因子（如：粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）及其他纠正血常规异常的药物治疗）：
• • 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；
• • 血小板（PLT）≥75×10^9/L；
• • 血红蛋白（Hb）≥90g/L。
• 肾功能：
• • 肌酐清除率≥50mL/min。
• 凝血功能：
• • 凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（除外正在接受抗凝治疗的受试者）。
• 8) 所有育龄女性首次给药前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少 3 个月内保持禁欲或采取避孕措施；
• 9) 可吞服药物，且有能力遵从试验和随访程序安排。

主要排除标准

• 符合以下任何一项标准的患者不能进入本研究：
• 1) 针对 Ib 扩展阶段和 II 期患者，若携带除 KRAS (G12C)突变以外的已知的主要驱动基因改变，则不能入组，如：EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、KRAS (G12D)等（如患者存在共突变，可与研究者讨论是否可入组）；
• 2) 既往使用过 KRAS (G12C)抑制剂；
• 3) 在首次给药前 3 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：
•  亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次给药前6周内；
•  口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前 2 周或药物的5个半衰期内（以时间短者为准）；
• 4) 在首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床试验药物或治疗；
• 5) 在首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤；
• 6) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准（NCI-CTCAE）v5.0 定义的≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性等）；
• 7) 存在脊髓压迫、脑膜转移、有临床症状的脑转移或需要增加类固醇剂量来控制中枢神经系统（CNS）疾病；若有症状的 CNS 转移已经得到控制的受试者可以参加本次试验（受试者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在首次给药前至少 4 周内未见影像学检查确定的进展证据。如果受试者需要使用类固醇来治疗CNS 转移，那么至少在进入研究前的 2 周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定）；
• 8) 首次研究药物给药前2周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染；
• 9) 活动性肝炎（乙肝：乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性，且 HBV-DNA ≥2000IU/mL；丙肝：HCV 抗体阳性且 HCV-RNA ≥1000 IU/mL）、HIV 抗体阳性、活动性梅毒（梅毒非特异性抗体和梅毒特异性抗体双阳性），且经积极治疗后仍然不能控制，经研究者判断不适合入组；
• 10) 存在其他需要系统治疗或严重的肺部疾病，如活动性肺结核、间质性肺病等，根据研究者的判断可能影响研究结果的解读，或使受试者处于高风险的情况；
• 11) 有严重的心脑血管疾病史/异常，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；静息状态下，使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）> 470 msec（女性）或> 450 msec（男性）；（如疑似药物引起的 QTcF 延长，经研究者评估安全可控，可使用药物纠正后入组）；首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）≥II 级心衰或左室射血分数（LVEF）＜50％；经积极的降压治疗后高血压仍未得到控制。未得到控制的高血压是指间隔至少 10 分钟、重复 3 次测得的平均收缩压＞160mmHg 和/或舒张压＞100mmHg；
• 12) 首次研究药物给药前 1 周或 5 个半衰期内（以较长者为准）使用或研究期间预期需要使用 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂（详见临床试验方案 15.6部分）；
• 13) 患有本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤疾病（除外：治愈且在研究入选前 2 年内没有复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌）；
• 14) 经研究者评估具有临床意义的严重胃肠道疾病，包括活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化道溃疡，或既往进行过可能严重影响药物吸收的外科手术等；
• 15) 对研究药物组分或辅料有过敏史；
• 16) 经干预（如引流）后仍控制不佳（控制不佳指积液抽取后 2 周内增长明显或有明显症状，需要再穿刺或其他干预）的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；
• 17) 控制不佳的糖尿病[空腹血糖≥10 mmol/L 和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%]，或无法控制的症状性甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，或无法控制的症状性高钙血症或低钙血症；
• 18) 具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前 6 个月内发生动、静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），或病灶侵犯大血管等，研究者判断具有出血倾向；
• 19) 妊娠或哺乳期女性；
• 20) 存在可能增加研究药物给药相关的风险，或将影响研究结果的解读，或受试者依从性差，或研究者认为其他任何不适合入组的情况。

开展城市与研究中心

本项目在 11 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：福建省、四川省、广东省、河北省、黑龙江省、湖南省、广西壮族自治区、浙江省、山东省、上海市、北京市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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