BCR-ABL变构抑制剂CML I期

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项目简介

BCR-ABL变构抑制剂

≥18岁，TKI耐药或不耐受的CML慢性期/加速期患者

药物作用机制

该药物通过结合BCR-ABL融合蛋白的变构位点（非ATP竞争性），诱导激酶构象改变，从而抑制BCR-ABL的激酶活性，阻断下游信号通路（如RAS/MEK/ERK、JAK/STAT、PI3K/AKT等）的异常激活，抑制白血病细胞的增殖并诱导凋亡。与ATP竞争性TKI不同，变构抑制剂可能对多种耐药突变（包括T315I）有效，且能减少对正常造血细胞的毒性。

入组条件

主要入选标准

• （1）受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；
• （2）年龄：≥18周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS评分：0-2分；预计生存期超过3个月；
• （3）筛选期内经骨髓细胞形态学检查、分子生物学检查或细胞遗传学检查确定为CML- CP、AP患者（按照ELN 2020的诊断标准对慢性、加速期CML患者进行判断，详见附件五）；
• （4）对TKI药物不耐受或治疗效果未达满意（即治疗反应评价结果为失败）的CML患者（按照《ELN对慢性髓系白血病治疗的建议（2020版）标准》，详见附件七。
• 注：1）既往一代TKI不耐受标准：包括因为毒性反应停止使用伊马替尼（原则上指由于3级或4级不良事件的持续存在而终止伊马替尼治疗或尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍然持续存在≥1个月，或反复发生3次，不论是否剂量减少或者终止治疗）；
• 2）既往二代、三代TKI治疗不耐受标准：在二代、三代TKI治疗过程中出现3级或以上非血液学毒性反应，或持续的2级非血液学毒性反应，按照最佳医学处理（包括根据药品说明书进行减量之后）仍然无效；3级或以上血液学毒性，按照最佳医学处理（包括根据药品说明书进行减量到最低推荐剂量）仍然无效或者反复出现。
• a)剂量递增阶段：确诊为CML-CP/AP，且经研究者评估受试者经过充分TKI治疗失败，若无T315I突变受试者，入组前既往接受过至少3个不同的TKI药物（如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼）治疗，若合并T315I突变受试者，入组前至少接受过1个针对T315I突变的TKI（如奥雷巴替尼）；
• b)剂量扩展阶段将分为3个队列，每个队列在至少1个剂量组进行扩展，队列1：既往至少接受过≥2个不同TKIs的CML-CP，且T315I阴性；队列2：既往至少接受过≥1个TKI的CML-CP，且T315阳性；队列3：既往至少接受过≥1个TKI的CML-AP，不论T315I是否阳性。
• （5）主要脏器功能良好：
• a)良好的血液学功能，CML-CP及AP要求中性粒细胞计数＞0.5109/L，血红蛋白计数＞9.0g/dL，血小板计数＞50109/L（7天内未使用细胞因子及输血）；
• b)良好的肝功能，总胆红素（TBIL）≤ 1.5倍正常值上限 （ULN） ；丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤ 3 ×ULN；
• c)良好的肾功能，血清肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN或根据Cockcroft-Gault肾小球滤过公式估算的肌酐清除率≥50 mL/min；
• d)良好的凝血功能，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR） ≤ 1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）；
• e)正常的胰腺功能，定义为脂肪酶和淀粉酶＜1.5×ULN；
• （6）育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避育措施。

主要排除标准

• （1)合并疾病及病史：
• a)首次用药前5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下情况可以入组，手术根治的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的原位皮肤癌；
• b)合并活动性中枢神经系统白血病；
• c)在试验药物首次给药前＜90天进行干细胞移植治疗，或者存在移植物抗宿主病（GVHD）表现或需要免疫抑制剂治疗的GVHD；
• d)具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）；
• e)有胰腺炎病史或者酗酒史；
• f)不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯＞450mg/dL）；
• g)由于任何既往治疗引起的≥CTC AE 2级的未缓解的毒性反应，不包括脱发；
• h)研究治疗开始前28 天内接受了重大外科治疗、明显创伤性损伤；
• i)首次用药前3个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
• j)具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；
• k)既往有心肌梗死、肺动脉高压病史或者首次用药前3个月内出现过心绞痛、具有临床意义的心律失常如室性心动过速、完全性左束支传导阻滞、高度房室传导阻滞（双束支传导阻滞、莫氏II度及III度房室传导阻滞）、QT间期延长（男性QTcF >450ms，女性QTcF >470ms）及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）、心脏彩超评估左室射血分数（LVEF）<50%；患有高血压（舒张压≥90mmHg和或舒张压≥140mmHg），使用2种降血压药物无法控制到正常；
• l)存在活动性感染（≥CTC AE 2级感染）；
• m)*活动性肝炎（乙肝参考： HBV DNA检测值≥正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限）；
• n)有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；
• o)患有癫痫并需要治疗者；
• p)首次用药前12个月内患有急性胰腺炎和既往有慢性胰腺炎病史；
• q)存在间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎病史；
• （2)肿瘤相关症状及治疗：
• a)CML患者试验药物首次给药前24小时接受过羟基脲治疗，首次给药前接受过TKI治疗洗脱未满5个半衰期，首次给药前14天接受干扰素治疗，首次给药前28天内接受其他细胞毒性化疗疗法、放疗或者临床试验（明确靶点的药物，以5个半衰期计算）；
• b)已达到完全细胞遗传学反应（CCyR）的CML-CP患者；
• c)已达到完全血液学反应（CHR）的CML-AP患者；
• （3)研究治疗相关：首次用药前4周内接受过减毒活疫苗，或参加研究期间计划接种减毒活疫苗；
• （4)需要同时使用免疫抑制剂治疗（≤10mg的泼尼松或等量除外）；
• （5)首次给药前7天使用过可能引起QT间期延长或者尖端扭转性心动过速的药物，或研究期间需要继续接受这些药物治疗；
• （6)根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。
• 进行C-QT研究的受试者如果符合以下任一排除标准，亦不能入组本研究：
• （7)筛选时QTc > 450毫秒，或ECG不适合行C-QT测量（根据研究者的判断）。
• （8)尖端扭转型室性心动过速的风险因素病史，包括不明原因晕厥、已知长QT综合征、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛或有临床意义的异常实验室检查（包括低钾血症、高钙血症或低镁血症）。如果受试者有长QT综合征或Brugada综合征家族史，也将被排除。
• （9)HR≤45 bpm（在研究药物给药前进行的任何单次生命体征HR测量）。
• （10）心血管疾病史或状况（包括6个月内心脏心率不齐、心电图传导异常等）。

开展城市与研究中心

本项目在 7 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、四川省、广西壮族自治区、浙江省、河南省、上海市、北京市

关于白血病临床试验

白血病是血液系统的恶性疾病，分为急性与慢性、髓系与淋系多个亚型。分子遗传学特征（如融合基因、突变位点）决定预后分层与靶向用药机会。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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