HBW-3220四代BTK淋巴瘤二线I/II期

项目信息一览

项目简介

第四代BTK

≥18岁，复发/难治B细胞NHL，既往≥2线治疗

药物作用机制

HBW-3220通过共价或非共价结合BTK的活性位点，不可逆或可逆地抑制BTK激酶活性，从而阻断B细胞受体（BCR）信号通路及其下游NF-κB、MAPK等信号传导，抑制B细胞的增殖、存活和迁移，诱导凋亡。作为第四代BTK抑制剂，其设计旨在克服前代药物常见的C481S突变耐药，并对野生型及突变型BTK均有强效抑制作用。

入组条件

主要入选标准

• 受试者必须符合以下所有入组标准，才具有进入本试验的资格。
• 1）年龄≥18 周岁。
• 2）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分（剂量爬坡阶段ECOG体能状态评分要求为 0~1 分）。
• 3）经研究者判断，预计生存期≥3 个月。
• 4）获得组织学和/或细胞学检查报告，剂量爬坡阶段诊断为复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤或在规范治疗期间对治疗不耐受的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。复发的定义：患者达到 CR 或 PR，≥6 个月后 PD；难治的定义：治疗失败（未获 CR 或 PR）或最后 1 次化疗后＜6 个月 PD。队列扩展阶段诊断为 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。
• 5）剂量爬坡阶段入组的受试者不能成为规范治疗方案的候选人，和/或对规范治疗失败或不耐受，既往接受过至少 2 线治疗。队列扩展阶段的患者可为初治（未经任何系统性治疗）或经治（不限治疗线数）患者。所有经治受试者的既往治疗方案中，需包含 CD20 抗体（单药或者联合）和/或烷基化药物/嘌呤类似药物/蒽环类药物/分子靶向药物，这些药物可在同一或不同治疗方案中。
• 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤[CLL/SLL]特殊要求：剂量爬坡阶段的 CLL/SLL 受试者，其既往治疗必须包含 BTK 抑制剂。如存在 Richter 转化（RT），则转化后至少有 1 次治疗失败。
• 6）受试者须存在治疗指征。
• 7）具有可测量病灶或疗效评价指标：应至少有 1 个影像学（CT 或 MRI）确认的二维可测量病灶（淋巴结病灶任一长径>1.5cm 或结外病灶任一长径>1.0cm）；对 CLL 和 WM/LPL 患者，经基线影像学评估确定不存在二维可测病灶时，必须有治疗指征及可评估的指标，如下：对于 CLL，外周血单克隆 B 淋巴细胞≥5.0×109/L；对于 WM，IgM>1.5×ULN； 对于 LPL，IgM或其他免疫球蛋白>1.5×ULN。
• 8）在开始 HBW-3220 治疗前 7 天内血液学状态满足以下要求：
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L 且不需要生长因子。如果有骨髓受累，可以在给药之前的任何时间使用生长因子来达到 0.75×109/L 阈值；
• 血小板计数 ≥75×109/L 不需要输血支持。如果有骨髓受累则为≥50×109/L，可以在给药前 7 天之前使用血小板输注或生长因子来达到 50×109/L 阈值；
• 血红蛋白≥80g/L 且不需要输血支持或生长因子。如伴骨髓浸润者可以在给药之前的任何时间使用生长因子来达到这个 80g/L 阈值。
• 9）凝血功能：活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR） ≤ 1.5 ×ULN。10）肝功能：a.丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3 ×ULN，或存在肝脏累及的患者 ≤5 × ULN；b.总胆红素 ≤1.5 × ULN，或存在肝脏累及和/或 Gilbert 综合征的患者 ≤3 × ULN。
• 11）肾功能：根据 CKD-EPI 公式估算的肾小球滤过率 eGFR≥60mL/min。计算公式为 eGFR=a×（Scr/b）c×（0.993）年龄。
• 12）能够吞咽胶囊，并在整个研究参与期间遵守门诊访视、治疗和实验室检查。
• 13）男性和育龄女性愿意在整个治疗期间和末次给药后 6 个月内采用高效方法避孕（失败率 <1%），例如避孕套、带有杀精凝胶的隔膜。（育龄女性：定义为月经初潮后，且未绝经 [以及非治疗引起的绝经 2 年内]或手术绝育）。
• 14）在参与本研究期间以及末次给药后 6 个月内禁止捐精捐卵。
• 15）受试者或法定监护人或见证人签署了知情同意书并标明签名日期，以示受试者已经充分知晓本临床试验与其相关的所有情况。

主要排除标准

• 受试者若具有以下任何状况，将不得进入本项研究：
• 1）开始 HBW-3220 治疗前 7 天内接受强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂或强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂治疗。包括但不限于以下药物：中强效 CYP3A4 抑制剂如氟康唑、酮康唑和克拉霉素；中强效的CYP3A4 诱导剂，如利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草等。
• 2）开始 HBW-3220 治疗前 5 个半衰期内或 28 天内（以较短者为准，但不少于 7 天）接受过试验性药物或抗癌治疗，包括某些说明书中具有抗肿瘤适应症的传统中药、化疗、内分泌治疗和重大手术等，如：美罗华至少洗脱 15天；维奈克拉至少洗脱 7 天；硼替佐米至少洗脱 22 天；BTK 抑制剂[伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等]、来那度胺至少洗脱 7 天）。
• 3）开始 HBW-3220 治疗前 28 天内使用治疗性单克隆抗体或接种疫苗。
• 4）计划在研究期间使用其他全身性抗癌治疗。
• 5）开始 HBW-3220 治疗前 28 天内接受重大手术（不包括血管通路置管或活检）。6）开始 HBW-3220 治疗前 28 天内骨盆、颅骨或胸骨区域（含有骨髓的区域）放疗或全脑放疗；7 天内接受其它局部照射区域的姑息性放疗。
• 7）开始 HBW-3220 治疗前 28 天内或研究期间，需要接受华法林或维生素 K拮抗剂等抗凝治疗，或存在出血倾向或凝血障碍。
• 8）在开始研究治疗时，存在任何来自既往治疗的 2 级和 2 级以上的未消退毒性，但脱发除外（按不良事件通用术语标准 CTCAE[第 5.0 版]评估）。
• 9）开始 HBW-3220 治疗前 28 天内连续使用超过 14 天的大剂量糖皮质激素（相当量：强的松≥20 mg/d）或使用过其它免疫抑制剂，但允许局部外用（如喷鼻、吸入）或临时使用糖皮质激素（如治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎）。
• 10）开始 HBW-3220 治疗前 12 个月内，接受异基因或自体干细胞移植（SCT）或嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗，或者存在以下任何情况：
• a.活动性移植物抗宿主病（GVHD）；b.存在需要输血支持的血细胞减少症，表示移植后血细胞计数不完全恢复；c.需要抗细胞因子疗法以治疗CAR-T 治疗引起的毒性；CAR-T 治疗引起的神经毒性残余症状 >1 级；d.正在接受免疫抑制治疗。
• 11）已知的全身性淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS）。
• 12）控制不佳的活动性自身免疫性血细胞减少症（例如自身免疫性溶血性贫血[AIHA]、特发性血小板减少性紫癜[ITP]），在入组研究前 28 天内需要开始新的治疗或原有治疗需要加大剂量来维持充足的血细胞计数。
• 13）患有显著的心血管疾病，定义为：a.不稳定型心绞痛；b.开始 HBW-3220 治疗前 6 个月内发生心肌梗死；c.开始 HBW-3220 治疗前 12 个月内通过任何方法测得的左心室射血分数（LVEF）≤45%；d.根据纽约心脏协会功能分级定义，患有任何 3 级或 4 级心脏疾病；e.控制不佳的或有症状的心律失常。
• 14）筛选期间 3 次连续心电图（ECG）中至少 2 次显示按心率校正的 QT 间期（QTcF）延长至男性≥450msec 或女性≥470msec。QTcF 使用 Fridericia公式（QTcF）计算：QTcF=QT/（RR^0.33）。15）既往或目前有严重的肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等。
• 16）深静脉血栓或肺栓塞病史。
• 17）既往 BTK 抑制剂治疗期间发生大出血事件的患者。（大出血定义为具有以下一种或多种特征的出血：出现血流动力学不稳定的体征或症状的潜在危及生命的出血；出血并伴有血红蛋白水平降低至少 2g/dL；或关键部位或器官的出血，例如腹膜后出血、关节内出血、心包出血、硬膜外出血或颅内出血，或者肌肉内出血伴腔室综合征等）。
• 18）存在需要药物治疗的活动性的全身性的细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌指甲感染除外），或其他具有临床意义的活动性疾病过程。不需要筛查慢性疾病。
• 19）排除人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性的患者（因为抗逆转录病毒药物与 HBW-3220 之间可能发生药物 – 药物相互作用，以及 HIV 患者同时使用 BTK 抑制剂时存在机会性感染风险）。对于 HIV 状态未知的患者，将在筛选时进行 HIV 检测，结果阴性者方可入组。
• 20）存在活动性乙型或丙型肝炎、巨细胞病毒感染。
• 21）难治性恶心和呕吐、无法吞咽产品制剂或吸收不良综合征、慢性胃肠道疾病、胃间隔术或减肥手术，如胃旁路术、部分或完全肠梗阻、或既往重大肠道切除术等严重妨碍研究药物充分吸收、分布、代谢或排泄的疾病。
• 22）女性受试者处于妊娠或哺乳期。
• 23）活动性第二恶性肿瘤。
• 24）既往曾接受 HBW-3220 治疗（已入组用药退出后，不可重复筛选，筛选失败患者可重复筛选）。
• 25）已知对 HBW-3220 的任何成分或辅料过敏的患者。
• 26）首次给药前 6 个月内发生脑卒中、颅内出血病史。
• 27）已知有酗酒或药物滥用史者。28）受试者有其他严重/重度急性或慢性疾病或精神疾病，包括近期（过去1年内）或当前的自杀意念或行为，或有可能会增加参与研究或试验用药品管理相关风险、可能干扰对研究结果的解释或干扰研究者判断的实验室异常。
• 29）研究者认为受试者不合适参与本研究的任何其他情形或状况，包括其它的严重疾病，或严重的实验室检查异常，或影响到受试者安全的因素，或影响试验资料及样品收集的家庭或社会等因素。

开展城市与研究中心

本项目在 13 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：上海市、河南省、江西省、贵州省、山东省、四川省、湖北省、广东省、福建省、江苏省、湖南省、河北省、天津市

关于淋巴瘤临床试验

淋巴瘤起源于淋巴造血系统，分为霍奇金与非霍奇金两大类，亚型众多。弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等常见亚型对免疫化疗方案敏感，复发难治人群是临床试验的主要招募对象。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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