MTAP靶向药NSCLC多线II期

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项目简介

本研究药物为一种针对MTAP纯合缺失非小细胞肺癌（NSCLC）的新型靶向治疗药物（为小分子抑制剂）。MTAP纯合缺失导致肿瘤细胞缺乏甲硫腺苷磷酸化酶，使其对特定代谢通路抑制剂敏感。该药物靶向MTAP缺失肿瘤的代谢弱点，用于治疗既往治疗后进展的晚期或转移性NSCLC，属于精准医学策略下的个体化治疗。

18岁以上，MTAP纯合缺失、经治进展的晚期或转移性NSCLC患者

药物作用机制

MTAP纯合缺失导致肿瘤细胞内甲硫腺苷（MTA）积累，并抑制PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）活性。本药物（为PRMT5或MAT2A抑制剂）通过进一步抑制PRMT5或相关代谢酶（如MAT2A），破坏肿瘤细胞的甲基化依赖和代谢平衡，诱导细胞周期停滞和凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。该机制选择性杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞，而正常细胞因保留MTAP活性而免受影响。

入组条件

主要入选标准

• 1) 签署书面知情同意书
• a) 受试者必须根据监管、当地和机构指南签署机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会(IEC) 批准的书面知情同意书 (ICF) 并注明日期。在进行正常患者护理范畴外的任何方案相关程序之前，必须获得本 ICF。
• 2) 受试者类型和目标疾病特征
• a) 组织学确诊为 NSCLC，且使用申办方提供的中心实验室检测（第 1 部分和第 2 部分）或申办方批准的当地实验室检测（仅第 1 部分）在肿瘤组织中检测到 MTAP 纯合缺失。必须由研究中心提交肿瘤组织（新鲜组织或在签署预筛选知情同意书前 5 年内获得的存档组织），并且需要满足以下条件之一：
• ♦ 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块或
• ♦ 6 个月内从 FFPE 肿瘤组织块切下的未染色切片。注：要求受试者在第 1 部分提供至少 15 张切片，在第 2 部分提供至少 25 张切片（FFPE 组织块必须含有足够的组织，以得到第 1 部分和第 2 部分规定的最少切片数）。如果无法满足切片的要求数量，经医学监查员（或指定人员）批准，受试者仍有资格入组。
• 注：与申办方讨论后，可接受申办方批准的当地实验室检测的历史结果；但是，治疗前仍必须提交肿瘤组织。
• b) 入组时有或无可干预基因变异且不适合根治性治疗的晚期或转移性 NSCLC，且既往治疗后进展（基于美国癌症联合委员会第 9 版）（参见附录 5）。
• c) 根据 RECIST v1.1，至少有 1 个可测量病灶。
• d) 最近一次治疗期间或之后记录到影像学疾病进展。
• e) 非鳞癌受试者必须已接受 EGFR、ALK 和 ROS1 基因变异检测。
• f) 无可干预基因变异记录的受试者必须既往仅接受过 1 线检查点抑制剂联合含铂化疗方案（允许检查点抑制剂单药治疗序贯含铂化疗）。
• ♦ 既往因局部晚期疾病接受过根治性放疗联合含铂化疗，随后接受 PD1/PD-L1 单克隆抗体维持治疗，在IO维持治疗末次给药后6个月内疾病复发/进展的受试者有资格参加研究。
• g) 有可干预基因变异记录的受试者既往接受的系统性治疗不得超2线，既往接受过至少1种获批的靶向治疗，接受或未接受含铂化疗。无法获得靶向治疗的受试者有资格参加
• 研究。
• ♦ 在根治性 CRT 治疗后接受 TKI 辅助或维持治疗 ，随后疾病复发/进展的受试者有资格参加研究。
• ♦ 可干预基因变异包括 EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、KRAS、MET 外显子 14跳跃突变、RET 和 HER2 变异。
• h) 最近的既往系统性治疗（例如化疗、免疫治疗、靶向治疗）在开始BMS986504治疗前停药>5个半衰期或28天，以较短者为准。
• i) 在研究治疗首次给药前至少 2 周停止放疗。
• j) 入组时从既往治疗的不良反应中恢复至基线或≤1 级（不包括神经病变和其他入组资格提及的参数 [例如，血液学参数]）。允许既往患有内分泌疾病，目前无症状且仅通过生理激素替代治疗可充分控制的受试者入组。
• k) 能够完整吞咽片剂（不咀嚼或压碎）。
• l) 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0-1（参见附录 8）。
• m) 愿意并且能够遵从计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
• 3) 受试者年龄
• a) 受试者签署 ICF 时的年龄必须≥18 岁（或开展研究的辖区内的法定同意年龄）。

主要排除标准

• 1) 身体状况
• a) 可干预基因变异（EGFR、ALK 和 ROS1）状态未知的非鳞状细胞癌受试者。b) 活动性脑转移或癌性脑膜炎。如果脑转移得到充分治疗，并且患者在入组前至少2周神经系统状态稳定，无需使用皮质类固醇，或使用剂量≤10 mg/天泼尼松（或当量）的稳定剂量或递减剂量治疗，则患者有资格参加研究。c) 可能改变研究药物吸收或导致无法吞咽口服药物的胃肠道疾病史或其他胃肠道状况（例如，不受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征）。d) 既往同种异体器官移植。e) 研究治疗首次给药前 4 周内接受过任何大手术。受试者必须在研究治疗首次给药前至少 14 天从大手术或严重创伤性损伤的影响中恢复。f) 需要治疗的并发恶性肿瘤（筛选期间存在）或在第 1 周期第 1 天前 2 年内有活动性恶性肿瘤既往史。i) 有恶性肿瘤既往史的受试者如果在第 1 周期第 1 天前至少 2 年完成治疗且无疾病证据，则有资格参加研究。ii) 有既往早期基底/鳞状细胞皮肤癌或非侵袭性或原位癌病史并在任何时间接受根治性治疗的受试者也有资格参加研究。
• 2) 生殖状态a) 妊娠个体。b) 哺乳期个体。
• 3) 既往/合并治疗a) 不能遵守第 7.7 节：合并治疗中所列的限制和禁用的治疗。b) 既往接受过 PRMT5 或 MAT2A 抑制剂治疗。c) 受试者接受系统性试验性抗癌治疗作为晚期或转移性疾病的主要治疗。d) 受试者在首次研究治疗前 30 天内接种过活疫苗/减毒疫苗。研究期间允许使用灭活的季节性流感疫苗（例如 Fluzone®），没有限制。e) 治疗前 4 周内使用任何植物制剂（例如，草药补充剂或中药）治疗研究疾病。研究期间不允许合并使用任何植物制剂。f) 需要持续使用 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 的强效抑制剂或强效诱导剂或质子泵抑制剂，且这些药物在进入研究前不能转换为替代治疗。可使用以下药物相互作用数据库和其他文献确定 CYP3A4/P-gp 抑制剂和诱导剂：https://www.fda.gov/drugs/drug￾interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers;https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx。关于潜在 CYP3A4 和 P-gp 调节剂，如有任何不确定之处，请咨询申办方医学监查员。
• 4) 体格检查和实验室检查结果a) 筛选期内通过实验室检查确定的器官功能不全：i) 绝对中性粒细胞计数 1.5×正常值上限 (ULN)（如果伴有 Gilbert 疾病的肝转移，则 > 3×ULN）v) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 3×ULN（如果伴有肝转移，则 > 5×ULN）vi) 使用经验证的预测方程（如 Cockcroft-Gault、MDRD 或 24 小时尿液 CrCl）计算的肌酐清除率 (CrCl) ≤ 50 mL/min 或肾小球滤过率 ≤ 50 mL/min/1.73 m2。b) 心血管异常包括：i) LVEF 480 ms 的病史，右束支阻滞除外。c) 入组前 6 个月内发生不受控制/有症状或显著的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种情况：i) 心脏血管成形术或支架植入术、不稳定型心绞痛、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作、冠状动脉旁路移植术、症状性外周血管疾病、纽约心脏协会 (NYHA) III-IV 类充血性心力衰竭、心包炎、房颤或其他心律失常（如室性心动过速、室颤或尖端扭转性室性心动过速）d) 需要持续使用已知有尖端扭转性室性心动过速风险的药物，且在入组研究前不能转换为替代治疗。e) 活动性病毒性肝炎，包括：i) 表明存在病毒的任何乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性检测结果，例如不能排除 HBV DNA 阳性。既往接种了疫苗的抗 HBsAg 阳性受试者有资格入组。ii) 表明存在活动性病毒复制（可检测的 HCV-RNA）的任何丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性检测结果。iii) HCV 抗体阳性且检测不到 HCV RNA 的受试者有资格入组。f) 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性，过去一年内发生符合获得性免疫缺陷综合征(AIDS) 定义的机会感染，或当前 CD4 计数 < 350 个细胞/μL。如果 HIV 受试者在随机化前已接受既定的抗逆转录病毒治疗 (ART) 至少 4 周，并在入组研究期间根据临床指征继续接受 ART，则有资格参加研究。仅在当地强制要求时进行病毒血清学检查，如果进行，必须在随机化前 28 天内进行。g) 研究治疗首次给药前≤7 天内存在需要全身抗菌、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染证据。
• 5) 过敏和药物不良反应a) 已知对研究药物和/或其任何辅料有重度超敏反应。
• 6) 其他排除标准a) 囚犯或非自愿被监禁的受试者。（注：在某些特定情况下，仅在当地法规允许的国家，在研究期间被监禁的人可继续作为受试者参与研究。需满足严格的条件，并获得申办方批准。）b) 不能遵守第 6.3 节生活方式限制中列出的限制c) 可能增加与研究参与或研究干预给药相关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加本研究，或者研究者和/或申办方认为可能损害方案目的的其他重度的急性或慢性医学或精神疾病、社会原因或实验室检查结果异常。d) 无法进行静脉穿刺和/或无法耐受静脉通路。

开展城市与研究中心

本项目在 7 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、广西壮族自治区、福建省、浙江省、江西省、吉林省、北京市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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