EGFR/HER3 ADC联合EGFR-TKI经治NSCLC腺癌II期

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项目简介

本研究为EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗方案。EGFR/HER3 ADC通过靶向EGFR和HER3两个受体，将细胞毒性载荷递送至肿瘤细胞，适用于EGFR突变阳性（外显子19缺失或L858R突变）的晚期非小细胞肺癌（腺癌）经治患者。

18-75岁，EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC腺癌，EGFR-TKI及≤1线含铂化疗后进展

药物作用机制

该ADC药物通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3受体，形成受体-抗体复合物后经内吞进入细胞，在溶酶体酸性环境中释放细胞毒性载荷，抑制微管聚合或导致DNA损伤，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时，联合使用的EGFR-TKI抑制EGFR信号通路，阻断肿瘤细胞增殖和存活信号，两者协同增强抗肿瘤活性。

入组条件

主要入选标准

• 1.签署知情同意时年龄为18至75岁（包含18岁和75岁），男女均可；
• 2.经组织学或细胞学证实的、不可手术切除且不可根治性放化疗的复发或转移性非鳞NSCLC；
• 3.确认为EGFR敏感突变（外显子19缺失或L858R突变，两者单独存在或共存其他EGFR位点突变均可，包括共存T790M突变阳性者）；可接受当地实验室的报告，但必须使用得到良好验证的、或通过室间质评或分子病理诊断/基因检测资格认定、或NMPA批准的检测；
• 4.既往接受过 EGFR‑TKIs 及（若有）≤1线含铂双药化疗治疗且出现实体瘤疗效评价标准v1.1（RECIST v1.1标准）确认的影像学疾病进展；
• 5.根据RECIST v1.1标准，至少有1个可测量病灶；
• 6.东部肿瘤组织协作组（ECOG）体力状态评分为0或1分；
• 7.预期生存期≥12周；
• 8.重要器官的功能符合下列要求（注：筛选期检查前14天内不允许使用任何血液成分及造血生长因子）：
• a.中性粒细胞计数≥1.5×109/L；
• b.血小板计数≥100×109/L；
• c.血红蛋白≥90g/L（≥9g/dL）；
• d.丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）≤2.5倍正常值上限(ULN)；（如果存在肿瘤肝转移，则ALT和AST≤5×ULN）；
• e.总胆红素≤1.5×ULN；
• f.肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault计算公式）；
• g.活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5（可接受使用稳定剂量的抗凝治疗如低分子肝素或者华法林，且INR在抗凝血剂的预期治疗范围内）；
• 9.与未绝育男性伴侣有性生活的具有生育能力的女性（WOCBP）参与者在首次给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，并且必须同意在签署ICF后至末次JS212用药后7个月、末次JS111用药后2个月的时间段内（以避孕要求较长者为准），无生育计划且采取高效避孕措施。（WOCBP的定义见第10.3节）。
• 10.与有具生育能力的女性伴侣保持性生活的未绝育男性参与者必须同意签署ICF后至末次JS212或JS111用药后4个月的时间段内，使用第10.3.2节中描述的有效避孕措施。在此期间禁止捐献精子。
• 11.参与者本人自愿参加本研究，签署知情同意书。

主要排除标准

• 1.伴随以下研究疾病状态：
• a.肿瘤组织学或细胞学病理证实合并小细胞肺癌成分或大细胞神经内分泌癌或肉瘤样病变，或鳞癌成分＞10%；
• b.已知有脑膜转移的患者；
• c.有症状的脑转移患者；无症状的脑转移患者，经研究者评估为稳定者可入组，包括：1）曾接受过脑转移放射治疗后保持稳定者，稳定的标准需要满足以下所有条件：无脑转移相关症状，在研究药物给药前至少7天需停用皮质类固醇及甘露醇等对症治疗，脑转移治疗结束后、首次用药前影像学检查与治疗前影像相比（至少间隔4周）未发现疾病进展；2）未接受过针对脑转移局部治疗的无症状脑转移者，需要满足以下所有条件：未使用过皮质类固醇及甘露醇等药物控制脑转移相关症状，无任何脑转移灶的长径≥1cm，无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移，既往无颅内出血史；
• d.未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁）；
• e.未接受手术和（或）放疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在入组前疾病稳定≥4 周；
• 2.接受过以下任何治疗：
• a.在首次给药前4周内或5个半衰期内使用过化疗等，7天内使用过小分子靶向治疗，2周内接受过局部小范围放疗（如针对骨转移的姑息性放疗）；
• b.研究药物首次给药前14天内，使用过CYP3A强抑制剂或诱导剂，或研究期间需要继续接受这些药物治疗；
• c.正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗，或研究期间需要继续接受这些药物治疗；
• d.首次使用研究药物前4周或 5个半衰期内接受过任何研究性药物，以较短者为准；
• e.同时入组另外一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究，或参与者处于干预性临床研究的随访期；
• f.研究药物首次给药前4周内，患者曾接受过大手术（如开颅、开胸或开腹手术等)；
• 3.既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 1 级（研究者判断无安全风险的2级毒性，如脱发、既往化疗引起的2级神经毒性以及既往治疗导致的2级甲状腺功能减退者）或者入选/排除标准规定的水平，以更严重者为准；
• 4.已知对任何研究治疗及其辅料过敏或发生过超敏反应；
• 5.符合以下任何心脏检查结果：
• a.静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经Fridericia校正的QT间期（QTcF），QTcF男性≥450毫秒，女性≥470毫秒（筛选期重复3次，3次QTcF间期的平均值）；
• b.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传达异常，Ⅲ度房室传导阻滞，II度房室传导阻滞，PR间期> 250毫秒；
• c.存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；
• d.左心室射血分数（LVEF）<50%；
• 6.具有影响口服药物吸收、分布、代谢或清除的多种因素（比如无法吞咽药物、频繁呕吐、未经治愈的反复腹泻、大面积胃肠道切除史、克罗恩病、溃疡性结肠炎等）；
• 7.确诊或可疑的间质性肺病、药物性肺炎、特发性肺炎或特发性肺纤维化病史或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病（除外≤1级放射性肺炎）；
• 8.任何严重或者未控制的眼部病变（特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病），经医生判断可能增加患者的安全性风险；或需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者（不需要紧急手术的白内障患者除外）；
• 9.首次使用研究药物前 4 周内发生过严重感染（CTCAE≥3 级），如需要住院治疗的严重肺炎、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症、首次使用
• 研究药物前 2 周内存在感染的症状和体征需要口服或静脉使用抗生素治疗（预防性使用抗生素的情况除外）；
• 10.有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史，或自体造血干细胞移植；
• 11.通过病史或 CT 检查发现有活动性肺结核感染，或入组前 1 年内有活动性肺结核感染病史的参与者，或超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗的参与者；
• 12.存在活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性、乙肝病毒e抗体阳性[HBeAb]或乙肝病毒核心抗体[HBcAb]阳性，且 HBV DNA≥1000拷贝/mL 或200 IU/mL）、丙型肝炎（丙肝抗体阳性， 且 HCV-RNA 高于分析方法的检测下限）；
• 13.首次使用研究药物前5年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤且需要治疗者，除外具有低转移风险的恶性肿瘤（5年生存率＞90%），如经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳房原位癌，或经充分治疗的局限性前列腺癌，或经充分治疗的甲状腺乳头状癌；
• 14.妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性参与者；
• 15.未得到控制的并发疾病，包括但不限于：首次使用研究药物前6个月内发生的症状性充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、重大癫痫发作、上腔静脉综合征、需要手术修复的主动脉瘤、任何动脉血栓/栓塞事件、3级及以上（CTCAE v6.0）静脉血栓/栓塞事件、脑血管意外、短暂性脑缺血发作等，或可能影响研究依从性、导致不良事件风险显著增加或影响参与者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况；
• 16.经研究者判断，参与者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如曾经或现有的身体状况（含精神疾病等）需要合并治疗，实验室检查值严重异常，和/或可能影响患者安全或试验资料收集的家庭或社会因素。

开展城市与研究中心

本项目在 18 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、安徽省、浙江省、新疆维吾尔自治区、云南省、四川省、辽宁省、江西省、江苏省、湖南省、湖北省、河南省、黑龙江省、贵州省、广东省、福建省、北京市、上海市

关于肺癌临床试验

肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌中 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因的检测结果直接决定能否使用对应靶向药物，因此基因报告是入组的关键材料。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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