B7H3/TROP2 ADC联合双抗实体瘤II期

项目信息一览

项目简介

本研究涉及三类试验药物：B7H3 ADC（靶向B7H3的抗体偶联药物）、TROP2 ADC（靶向TROP2的抗体偶联药物）以及PD-L1/VEGF双抗（同时靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体）。这些药物均为抗肿瘤靶向治疗药物，适用于晚期/转移性实体瘤。B7H3和TROP2在多种实体瘤中高表达，而PD-L1/VEGF通路参与肿瘤免疫逃逸和血管生成。联合用药旨在覆盖不同肿瘤类型和机制，提高疗效。

≥18岁，ECOG 0-1，至少一个可测量病灶，预期寿命≥3个月，器官功能良好的晚期实体瘤患者

药物作用机制

B7H3 ADC通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的B7H3抗原，内化后释放细胞毒性载荷（如拓扑异构酶抑制剂）杀伤肿瘤细胞。TROP2 ADC类似地靶向TROP2阳性肿瘤细胞，递送细胞毒性药物。PD-L1/VEGF双抗则同时阻断PD-L1介导的免疫抑制信号和VEGF介导的血管生成，从而激活T细胞抗肿瘤免疫并抑制肿瘤血管生成。联合方案可能协同增强抗肿瘤活性。

入组条件

主要入选标准

• 1. 自愿签署知情同意时年龄 ≥ 18 岁或当地法规规定的成人年龄。
• 2. 研究者根据 RECIST v1.1 标准评估认为至少有一个可测量病灶。
• 3. 预期寿命 ≥ 3 个月。
• 4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0-1（详见第 8.4.3 节）。
• 5. 在入组/随机前 7 天内具有良好的器官功能，定义如下。
• 项目 实验室检查值
• 营养状况
• 体重指数（BMI） ＞ 18 kg/m²
• 体重 ＞ 40 kg（或 88.18 磅）
• 血液学
• （在采样前 14 天内未接受促红细胞生成素[EPO]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]，在采样前 7 天内未接受血液、红细胞[RBC]或血小板输注）
• 血小板计数 ≥100,000/mm3（未输血情况下）
• 血红蛋白（Hb） ≥9.0 g/dL
• 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥1500/mm3（未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗）
• 肾功能
• 肌酐清除率（CrCl）≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式[参见第 12.4.1 节] 计算，或根据当地机构标准方法计算）；肾肌酐
• 小球滤过率估计值（eGFR）＞ 45 ml/min/1.73 m2（使用 2021
• 无种族慢性肾脏病流行病学协作组 [CKD-EPI] 肌酐方程 [并且使用或不使用胱抑素 C]）
• 肝功能
• AST 和 ALT
• ≤3 × ULN（如果存在肝细胞癌或肝脏转移，则 ≤ 5 ×
• ULN）
• 总胆红素
• ≤ 1.5 × ULN（无肝细胞癌或肝转移），
• 或 ＜ 3 × ULN（如存在 Gilbert 综合征或肝转移）
• 血清白蛋白 ≥3.0 g/dL
• 国际标准化比值（INR）/凝血酶原时间
• ≤ 1.5 × ULN（仅适用于未接受抗凝治疗的参与者，接受抗凝（PT）和活化部分凝血活酶时间
• 治疗的参与者抗凝治疗应处于稳定剂量）
• （APTT）
• 6. 在研究首次给药前，既往治疗完成如下要求的洗脱期。
• 既往治疗 洗脱期
• 化疗
• ≥3 周（5-氟尿嘧啶类药物、亚叶酸药物和/或每周一次紫杉醇治疗 ≥ 2 周。亚硝基脲类或丝裂霉素 C 治疗 ≥ 6 周）。
• 小分子靶向药物 ≥1 周或 ≥ 5 个半衰期，以较长者为准
• 抗体类抗肿瘤治疗
• ≥4 周，核因子 κ-B 受体活化因子配体（RANKL）抑制剂除
• 外（例如，用于治疗骨转移相关并发症的地舒单抗）
• 氯喹/羟氯喹 ≥2 周
• 免疫疗法 ≥4 周
• 激素治疗
• ≥2 周，用于治疗前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）
• 激动剂或拮抗剂或口服避孕药除外
• 具有抗肿瘤活性的中药 ≥2 周
• ≥4 周（对于低侵入性手术 [如结肠造瘘术] 为 2 周），不包括大手术
• 首次给药前 14 天内可恢复且经研究者评估已恢复的操作或手
• 术，如肿瘤活检、穿刺、姑息性操作、直肠/胃造瘘术等。
• 放疗
• ≥4 周（放疗，包括胸部姑息性放疗）。
• ≥2 周（其他部位姑息性放疗 [包括乳腺]）。
• 放射性配体疗法 ≥6 周
• 对于 HCC 参与者：针对肝脏病变的局
• 部治疗（包括但不限于手术、肝动脉栓
• 塞术、经导管动脉化疗栓塞术
• ≥4 周
• [TACE]、肝动脉灌注、射频消融、冷
• 冻消融术或经皮乙醇注射）
• 细胞疗法 自细胞疗法给药之日起≥ 4 周
• 胸腔积液、腹水或心包积液引流 ≥2 周
• ≥ 14 天，除外鼻内，吸入性皮质类固醇或局部外用皮质类固
• 免疫抑制药物，
• 醇或剂量 ≤ 10 mg/天泼尼松或等效药物的全身性皮质类固
• 包括皮质类固醇
• 醇。
• 减毒活疫苗 ≥30 天
• 7. 愿意提供既往切除采集的肿瘤样本（如可用）或接受新鲜肿瘤活检（如可行），用于测量 B7H3 和 PD-L1 水平（对于 BNT327 联合给药）或 B7H3 和 TROP2 水平（对于 DB-1305
• 联合给药）及其他探索性生物标志物。
• 注：对于研究第二部分的第 2 组和第 4 组，如一线参与者既往无 PD-L1 表达检测结果，应由研究中心进行 PD-L1 表达检测。对于第 3 组，如参与者既往无 BRAF 基因突变状态检测结果，应由研究中心进行 BRAF V600 突变检测。本研究未对 B7H3、PD-L1 或
• TROP2 表达水平有强制要求。
• 8. 能够理解知情同意中概述的研究程序和风险，能够提供书面同意，并同意遵守研究要求和研究日程表。
• 9. POCBP（有生育能力的参与者）血清 β 人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验呈阴性。
• 绝经后（定义为在无其他医学原因的条件下闭经 ≥ 12 个月）或永久绝育（经医疗记录证实）的女性不视为 POCBP，因此不需要进行妊娠试验检测。
• 10. POCBP 同意从签署知情同意之时开始直至 DB-1311 或 DB-1305 末次给药后 8 个月，或
• BNT327 末次给药后 6 个月（以较晚者为准），采取高效避孕措施并要求其男性伴侣使用避孕套。
• 11. POCBP 同意从签署知情同意之时开始直至 DB-1311 或 DB-1305 末次给药后 8 个月，或
• BNT327 末次给药后 6 个月（以较晚者为准），避免捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。
• 12. 具有生育能力或可能具有生育能力（即，未接受过手术 [例如，输精管切除术] 或先天不育）的男性，如果与有生育能力的伴侣保持性生活活跃状态，则应同意从签署知情同意之时开始直至 DB-1311 或 DB-1305 末次给药后 5 个月，或 BNT327 末次给药后 6 个月（以较晚者为准），在研究期间使用避孕套，并要求其女性性伴侣采取高效避孕措施。
• 13. 可能有生育能力的男性愿意从签署知情同意之时开始直至 DB-1311 或 DB-1305 末次给药后 5 个月，或 BNT327 末次给药后 6 个月（以较晚者为准）避免捐献精子。
• 研究队列/组适用入选标准
• 14. HCC 参与者：
• a) 根据美国肝病研究协会（AASLD）标准，经组织学/细胞学确诊的 HCC 或经临床确诊 HCC（纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合型肝细胞-胆管癌不符合资格）。
• b) 在研究首次给药前 7 天内肝功能 Child-Pugh 评分 A 级。
• c) 在研究药物首次给药前 7 天内白蛋白-胆红素（ALBI）为 1 级。
• d) 对于存在活动性乙型肝炎病毒（HBV ）感染的 HCC 参与者：
• o 在开始研究治疗前 28 天内获得的 HBV 脱氧核糖核酸（DNA ）＜ 500 IU/mL，并且
• o 在入组研究前接受至少 14 天的抗 HBV 治疗（根据当地标准治疗；例如恩替卡韦），并愿意在研究期间继续接受治疗。
• 14.1. 仅适用于第一部分队列 1A 的 HCC 参与者：
• • 既往接受过 1 线或 2 线全身治疗方案治疗复发性、不可切除或转移性疾病。
• • 在接受标准全身治疗期间或之后出现疾病进展。
• 14.2. 仅适用于第二部分第 1 组的 HCC 参与者：
• • 既往未接受过针对不可切除或转移性疾病的全身治疗（包括全身试验性药物治疗）。
• • 既往接受过局部治疗（例如，射频消融、经皮乙醇注射、冷冻消融术、高强度聚焦
• 超声、经动脉化疗栓塞术、经动脉栓塞术等）的参与者符合资格，前提是靶病灶既往未接受过局部治疗，或根据 RECIST v1.1 评估认为局部治疗部位内的靶病灶在治疗后出现进展。
• 15. CC 参与者：
• • 组织学证实患有持续性、复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌。
• 15.1. 适用于第一部分队列 1A 中的 CC 参与者或第 2 组中的 ≥ 2L CC 参与者：
• • 患有复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌，以及：
• • 在接受标准全身双药化疗或含铂化疗期间或治疗后发生疾病进展，其定义如下：
• o 紫杉醇 + 顺铂 + 贝伐珠单抗 + 抗 PD-（L）1 药物，或
• o 紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐珠单抗 + 抗 PD-（L）1 药物，或
• o 紫杉醇 + 拓扑替康 + 贝伐珠单抗 + 抗 PD-（L）1 药物
• o 其他含铂治疗。
• 注：如根据当地标准，贝伐珠单抗和/或抗 PD-（L）1 药物不属于标准治疗，或参与者根据当地标准不符合此类治疗的资格，则不要求既往接受过贝伐珠单抗和/或抗PD-（L）1 药物治疗。
• • 既往接受过复发性或转移性宫颈癌的全身治疗。对于在完成新辅助或辅助治疗后 6
• 个月内复发的参与者，将视为既往针对不可切除的疾病接受过一线治疗。抗 PD
• （L）1 药物单药治疗复发性或转移性宫颈癌应计入在内。
• 15.2. 仅适用于第二部分第 2 组的 1L CC 参与者：
• • 不适合进行根治性手术或同步放化疗。
• • 患有复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌。
• • 参与者入组时需已知 PD-L1 表达状态，或同意在筛选期间根据当地机构标准进行
• PD-L1 检测。
• • 既往未接受过针对转移性疾病（国际妇产科联盟[FIGO]分期 IVB 期）的全身治疗（包括全身试验性药物治疗）。
• 16. 黑色素瘤参与者：
• • 组织学或细胞学确诊为不可切除的 III期或转移性黑色素瘤（患有葡萄膜/眼源性黑色素瘤的参与者不允许入组）。
• 16.1. 适用于第一部分队列 1A 中的黑色素瘤参与者或第 3 组中的 ≥ 2L 黑色素瘤参与者：
• • 既往接受过针对转移性或不可切除黑色素瘤进行的 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗，或如果参与者患有 BRAF 基因突变型黑色素瘤，则必须既往接受过已获批的 BRAF/MEK
• 抑制剂治疗。
• • 对于在完成新辅助或辅助治疗后 6 个月内复发的参与者，将视为既往接受过针对不可切除疾病的一线治疗。
• 16.2. 仅适用于第二部分第 3 组的 1L 黑色素瘤参与者：
• • 经组织学证实的不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤参与者。
• • 既往未接受过针对不可切除或转移性黑色素瘤的全身性抗肿瘤治疗的参与者。
• • 参与者在筛选期需已知 BRAF V600 突变状态，或同意在筛选期间根据当地机构标准进行 BRAF V600 突变检测。
• • 根据研究者的判断，未接受 BRAF 抑制剂的 BRAF V600E 突变型黑色素瘤参与者如果符合以下条件，也有资格参加本试验接受一线治疗：
• o 根据研究者的判断，未合并严重的肿瘤相关症状；
• o 根据研究者的判断，肿瘤无快速进展。
• 17. 队列 1A 的 PROC 参与者：
• • 参与者必须确诊为 OC、原发性腹膜癌或输卵管癌，且他们的组织学均应为高级别浆液性或子宫内膜样肿瘤。
• 注：具有透明细胞、粘液性或肉瘤组织学、或含有任何前述组织学的混合肿瘤或低级别/交界性肿瘤的参与者应被排除。
• • 参与者所患疾病必须为铂耐药性疾病：
• o 仅接受过 1 线含铂治疗的参与者必须接受至少 4 个周期的铂类药物治疗，必须达到过缓解（完全缓解[CR]或部分缓解[PR]），此后在铂类药物末次给药后 ＞ 3 个月至 ≤ 6 个月期间发生疾病进展。
• o 接受 2 线至 3 线含铂治疗的参与者必须在铂类药物末次给药期间或给药后 183 天内发生疾病进展。
• 注：原发性铂难治性疾病患者，定义为对一线含铂化疗无响应（即未达到 CR 或
• PR）或一线含铂化疗末次用药后 3 个月内出现疾病进展，不符合入组资格。
• • 既往接受过至少 1 线且 ≤ 3 线全身抗肿瘤治疗，并在最近一线治疗期间或之后出现疾病进展。
• • 辅助 ± 新辅助治疗视为 1 线治疗。
• • 维持治疗（例如贝伐珠单抗、PARP 抑制剂）视为同一线治疗的一部分。
• • 在无进展的情况下，因毒性而改变的治疗视为同一线治疗的一部分。
• • 激素治疗将计为单独的治疗线，除非作为维持治疗。
• 18. HNSCC 参与者（非鼻咽癌）：
• • 经组织学或细胞学证实的复发性（不可治愈的复发性疾病）/（播散性）口腔、口咽、下咽和喉 HNSCC，且通过局部治疗无法治愈。
• 18.1. 仅适用于第一部分队列 1B 的 HNSCC 参与者（非鼻咽癌）：
• • 既往接受过 1 线 或 2 线全身性治疗用于复发性、不可切除或转移性疾病。
• • 在抗 PD-1/L1 药物单药治疗或联合治疗（如适用）期间或治疗后发生疾病进展。
• 18.2. 仅适用于第二部分第 4 组的 HNSCC 参与者（非鼻咽癌）：
• • 既往未接受过针对不可切除或转移性疾病的全身性治疗（包括全身试验性药物治疗）。
• • 参与者入组时需已知 PD-L1 表达状态，或同意在筛选期间根据当地机构标准进行
• PD-L1 检测。
• 注：
• • 针对可切除疾病完成新辅助或辅助治疗后 ≥ 6 个月出现复发的参与者符合资格。
• • 针对局部晚期疾病完成根治性放化疗/化疗后 ≥ 6 个月出现复发的参与者符合资格。
• 19. NSCLC 参与者（2L 或 3L NSQ W/O AGA，队列 2 和第 5 组）：
• • 病理学证实的不适合根治性手术或根治性放化疗的 IIIB 或 IIIC 期或 IV 期 NSQ
• NSCLC。
• • 无目前已获批靶向治疗的 EGFR 敏感突变或 ALK 基因易位或其他驱动基因突变（例如，KRAS G12C 突变、ROS1 重排、BRAF V600E 突变、NTRK1/2/3 基因融合、METex14 跳跃突变、RET 重排）。
• 注：如果在入组时 EGFR 和 ALK 的状态未知，则必须进行检测（按照当地机构标准）。入组时不要求 明确 KRAS G12C 突变、ROS1 重排、BRAF V600E 突变、NTRK1/2/3 基因融合、METex14 跳跃突变、RET 重排或其他 AGA（EGFR 和 ALK
• 除外）的状态，这些入组的基因状态未知的参与者归类为 AGA 状态未知。
• • 既往接受过 1 线或 2 线晚期/转移性疾病全身性治疗，如一线 PD-（L）1 抑制剂和/或含铂化疗，除非参与者不适合接受含铂化疗和/或 PD-（L）1 抑制剂治疗。
• 注：
• o 如参与者患有 III 期 NSQ NSCLC，既往接受过含铂放化疗联合治疗后抗 PD-
• （L）1 维持治疗，且在含铂化疗末次给药后 6 个月内复发/进展，则符合研究资格。
• o 如参与者既往接受含铂化疗和/或抗 PD-（L）1 作为新辅助或辅助治疗，治疗期间或末次给药后 6 个月内出现疾病复发或进展，则辅助或新辅助化疗可视作一个治疗线。
• 20. 仅适用于第 6 组的 PSOC 参与者：
• • 参与者必须确诊为 OC、原发性腹膜癌或输卵管癌，且他们的组织学均应为高级别浆液性或子宫内膜样肿瘤。
• • 必须是 PSOC 患者，定义为在末次含铂化疗后 ＞ 6 个月出现经影像学证实的疾病复发或进展。
• • 参与者既往接受针对 PSOC 的 1 线或 2 线全身性细胞毒性化疗后出现经影像学证实的疾病进展。
• • 参与者必须经影像学证实在上一线抗肿瘤治疗后出现符合 RECIST v1.1 标准的疾病进展。
• 注：允许根据当地产品说明书既往接受过 PARP 抑制剂治疗。在治疗线数统计中，含铂化疗后使用的维持治疗（例如 PARP 抑制剂或贝伐珠单抗）视为同一线治疗，不计入单独治疗线数。
• 21. 仅适用于第 7 组的 PDAC 参与者：
• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的转移性 PDAC，并符合以下标准：
• • 既往接受至少一种针对晚期或转移性疾病的基于化疗的全身治疗方案后，或携带可靶向的肿瘤突变且既往接受过靶向治疗的参与者在 2 线治疗后，出现经影像学证实的疾病进展。
• • 对于既往接受过拓扑异构酶 I 抑制剂（例如伊立替康、拓扑替康）的参与者，末次给药必须在本研究药物首次给药前至少 3 个月完成。既往接受过拓扑异构酶 I 抑制剂治疗的参与者总入组比例上限为 30%；但申办者可酌情允许后续继续入组。
• 22. 仅适用于第 8 组的 BC 参与者：
• HR+/HER2 低表达或 HR+/HER2 超低表达或 HR+/HER2 阴性 BC 参与者：
• • 经病理学或细胞学证实的 HER2 低表达、HER2 超低表达或 HER2 阴性的 HR 阳性的不可切除或转移性 BC。
• o HR 阳性状态，定义为：经免疫组化（IHC）检测，肿瘤细胞核中雌激素受体（ER）或孕激素受体（PgR）阳性染色比例 ≥ 1%。
• o HER2 低表达，定义为根据 ASCO-CAP 2018 HER2 检测指南，基于最近一次检测结果，IHC 评分为 2+/原位杂交（ISH）-或 IHC 1+。
• o HER2 超低表达，定义为 HER2 IHC 评分为 0（模式 0+），≤ 10% 的肿瘤细胞存在不完整、微弱/几乎难以辨识的细胞膜染色。
• o HER2 阴性表达，定义为根据 ASCO-CAP 2018 HER2 检测指南，基于最近一次检测结果，IHC 结果为 0。
• • 患有转移性疾病，既往接受过 1-2 线内分泌治疗，且在转移性疾病背景下接受过 1-2
• 线额外全身治疗的参与者符合资格。
• • 携带可靶向肿瘤突变的参与者应既往接受过靶向治疗。
• • 用于治疗转移性疾病的抗细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）单药疗法视为针对 HR+ BC 的 1 线治疗。
• 三阴性乳腺癌（TNBC）：
• • 经病理学或细胞学证实的不可切除或转移性 TNBC。
• • HR 状态阴性，定义为：经免疫组化（IHC）检测，雌激素受体（ER）阳性肿瘤细胞核比例为 0% 或 ＜1%，且同时孕激素受体（PgR）阳性肿瘤细胞核比例也为 0% 或
• ＜1%。
• • HER2 表达阴性，定义为根据 ASCO-CAP 2018 HER2 检测指南，基于最近一次检测结果，IHC 结果为 0。
• • 在既往接受 1-3 线全身治疗后出现复发或疾病进展的参与者符合资格。
• • 携带可靶向肿瘤突变的参与者应既往接受过靶向治疗。
• 23. 仅适用于第 9 组的 mCRC 参与者：
• • 患有转移性 CRC，且在既往接受 1 线全身治疗（包括氟尿嘧啶联合奥沙利铂，联合或不联合抗血管内皮生长因子[VEGF]单克隆抗体[mAb]或抗表皮生长因子受体 mAb
• 治疗[如有临床指征]）后复发或进展，或曾接受靶向治疗且经过 2 线治疗后复发或进展的参与者。
• • 对于既往接受过拓扑异构酶 I 抑制剂（例如伊立替康、拓扑替康）的参与者，末次给药必须在本研究药物首次给药前至少 3 个月完成。既往接受过拓扑异构酶 I 抑制剂治疗的参与者总入组比例上限为 30%；但申办者可酌情允许后续继续入组。
• 注：如果辅助/新辅助全身性细胞毒性化疗治疗期间或化疗结束后 6 个月内，有明确记录的疾病进展，则该既往化疗计为 1 线既往全身治疗。
• 24. 仅适用于第 10 组的 mCRPC 参与者：
• 参与者在入组时必须患有经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌和 mCRPC，并符合以下标准：
• • 入组时患有 mCRPC，定义为尽管血清睾酮达到去势水平（＜ 50 ng/dL），但根据前列腺癌工作组 3（PCWG3）标准判定为疾病进展。
• • 参与者须既往接受过 1-2 种用于治疗非转移性激素敏感性 PC、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性 CRPC 或 mCRPC 的 ARPI（例如恩扎卢胺、阿比特龙、阿帕他胺或达罗他胺），且在治疗至少 8 周（骨进展的参与者治疗至少 12 周）期间或之后出现疾病进展。
• • 参与者不得接受过针对 mCRPC 的全身性细胞毒性化疗，包括紫杉烷类化疗。
• 注：如果在多西他赛治疗期间未出现影像学进展，且多西他赛末次给药距离研究药物首次给药至少 6 个月，则允许将多西他赛用于 mHSPC 的初始治疗（单用或与
• ARPI 和/或雄激素剥夺治疗[ADT]联用）。
• • 除非参与者既往接受过双侧睾丸切除术，否则需要持续接受 ADT。
• • mHSPC 或 mCRPC 参与者允许既往接受放射性配体治疗（包括 177Lu-PSMA-617 或试验性 PSMA 靶向放射性配体治疗）。
• • 如果参与者已知存在胚系或体细胞 BRCA 1/2 突变，且根据当地标准治疗需要接受
• PARP 抑制剂治疗，则应既往接受过 PARP 抑制剂治疗，除非研究者认为其不适合接受该治疗。
• 注：携带其他（非 BRCA）HRR 突变（例如 ATM）或状态未知的参与者可能既往接受过 PARP 抑制剂，但若未接受过 PARP 抑制剂治疗仍符合资格。

主要排除标准

• 排除标准
• 除非另有说明，否则以下排除标准同时适用于研究第 1 部分和第 2 部分。符合以下任一标准的参与者将从本试验中排除：
• 1. 既往接受过 B7H3 靶向治疗。
• 2. 既往接受过含拓扑异构酶抑制剂的抗体偶联药物治疗（乳腺癌除外）。
• 3. 基于研究者评估，可通过局部治疗（包括手术切除、立体定向放疗或肿瘤消融）达到潜在完全缓解或接近完全缓解和肿瘤长期控制（或称为“根治性”）的参与者。
• 4. 合并研究者评估未控制的伴随或间发性疾病，且可能干扰研究程序的依从性或显著增加安全性风险，包括：
• a) 出血倾向或活动性出血，
• b) 活动性感染，
• c) Child-Pugh B 级或 C 级，
• d) 合并显著影响肺功能的肺部疾病，
• e) 肿瘤相关严重并发症（例如，恶性高钙血症、上腔静脉综合征、难治性类癌综合征），
• f) 精神疾病或药物滥用情况。
• 5. 合并控制不佳的严重心血管疾病，包括以下任何一种：
• a) 随机/入组前 6 个月内有不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、脑血管意外或其他 ≥ 3
• 级心血管事件病史，或存在症状性慢性心力衰竭病史（纽约心脏病学会 II 至 IV 级，参见第 12.4.2 节）。筛选期肌钙蛋白水平增高但无任何心肌梗死相关症状的参与者，应在随机/入组前进行心血管科会诊以排除心肌梗死。
• b) 随机/入组前 3 个月内发生过中央型或症状性外周型肺栓塞。患有深静脉血栓形成且偶然诊断为外周型肺栓塞的参与者，如接受稳定的抗凝治疗下病情平稳，则符合入排。
• c) 经降压治疗后仍未受控制的高血压（定义为收缩压 [BP] ≥ 160 mm Hg 或舒张压 BP
• ≥ 100 mm Hg），或参与者合并高血压危象或高血压脑病病史。
• d) 未控制和/或严重的心律失常。
• e) 根据筛选期三联 12 导联 ECG 检查结果，校正的平均 QTcF 延长至 ＞ 470 ms。
• f) 随机/入组前 28 天内通过 ECHO 或 MUGA 测得的 LVEF ＜ 50%。
• g) 合并控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 13.3 mmol/L [240 mg/dL]）。
• 6. 在随机/入组前 2 周内合并未控制的胸腔积液、腹腔积液或心包积液需要进行引流、腹腔分流或无细胞腹水浓缩回输治疗。
• 7. 合并（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史（例如，非感染性间质性肺炎、非感染性肺炎、肺纤维化和重度放射性肺炎），或当前患有 ILD/非感染性肺炎，或筛选时通过影像学检查无法排除 ILD/非感染性肺炎。
• 8. 有基础肺部疾病史，包括但不限于重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病和其他具有临床意义或需要辅助氧疗的肺部损伤。
• 9. 筛选时怀疑或伴有肺部受累的任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、干燥综合征、肉状瘤病）。
• 10. 存在脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统（CNS）转移（定义为未经治疗且有症状，或需要使用皮质类固醇或抗惊厥药控制相关症状）。对于患有无症状性 CNS 转移的参与者，经 CNS 定向治疗后达到影像学和神经系统稳定持续至少 4 周（定义为 2 次在脑转移治疗后采用相同成像模式进行的脑部影像学检查；两次检查至少间隔 4 周，且未显示颅内进展证据），且接受稳定或减量剂量皮质类固醇（相当于 ≤ 10 mg/天泼尼松）给药，则有资格入组研究。对于未经治疗的无症状脑转移参与者，如根据当地标准治疗研究者评估无接受局部治疗的指证情况下，如果神经功能稳定且与申办者的医学监查员讨论后（如果研究者认为有必要），可能符合研究资格。合并脊髓压迫或软脑膜疾病的参与者不符合入组标准。
• 11. 已知合并以下任何病史或筛选期检查结果呈阳性：
• a) 艾滋病病毒 I 型（HIV-1 ）或 艾滋病病毒 II 型（HIV-2 ）感染。
• 注：HIV 阳性参与者如符合以下条件则有资格参加研究（仅适用于第 2 部分的剂量扩展组）：
• o 当前 CD4 计数 ≥ 350 个细胞/μL，病毒载量由当地医疗机构按照护理标准进行监测，在过去 12 个月内没有艾滋病引起的机会感染史，或未在接受稳定治疗
• o 在研究治疗前接受抗逆转录病毒治疗（ART）（不包括强效 CYP3A4 抑制剂）至少 4 周且 HIV 病毒载量 ≤ 400 拷贝/mL，并在参加研究期间根据临床指征继续接受 ART。
• b) 活动性 HBV 感染。如果HBsAg和/或HBcAb检测结果为阳性，则需要进行 HBV DNA
• 检测，且病毒载量应低于研究中心定量检测下限才符合研究资格。（不适用于 HCC
• 参与者，HCC 参与者参见入选标准 #14）。
• c) 患有活动性丙型肝炎病毒感染；允许完成规范的抗病毒治疗且达到治愈，同时丙型肝炎病毒载量低于研究中心定量检测下限的参与者入组研究。如果丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阳性，则应检测 HCV 核糖核酸（RNA）。
• 12. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未缓解至 ≤ 1 级（NCI-CTCAE
• v5.0）或基线水平。对于已消退但有后遗症的毒性（例如，气管造口术、长期饲管、替代激素），如研究者评估无并发症增加的风险，则允许入组。
• 13. 对研究治疗（包括其任何辅料）有过敏、超敏反应或不耐受史。
• 14. 在 3 年内患有其他原发性恶性肿瘤（已完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病或其他已治愈的实体瘤除外），或已知患有正在进展或需要治疗的其他恶性肿瘤。
• 15. 在首次研究给药前 28天内或 5个半衰期内（如已知）使用任何 IMP（以较长者为准），或正在参加另一项干预性临床研究的活性治疗阶段，或在既往研究中曾随机至或接受过（无论治疗分配如何）与当前研究相同的 IMP 治疗。
• 16. 存在医学、心理或社会异常状况或药物滥用状况，且研究者认为，如参加研究，可能会影响参与者的健康，或可能妨碍、限制或混淆研究方案特定的评估或程序，或可能影响对研究方案所要求的依从性。
• 17. 根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E6 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E6 定义属于脆弱个体，即在临床研究中自愿参加研究的意愿可能受到参与相关获益预期（无论是否合理）的不当影响，或在拒绝参与的情况下受到层级制度内高级成员报复的个体。这包括直接参与研究开展的所有申办者、研究中心或第三方（例如合同研究组织 [CRO]、供应商）人员及其家属或受抚养人，以及由研究者另行监督的所有研究中心人员。
• 18. 首次研究给药前 3 个月内需住院治疗的小肠梗阻病史。
• 19. 在首次 IMP 给药前 28 天内有口腔或其他部位未愈合的窦道/瘘管病史。
• 20. 根据 NCI CTCAE v5.0，存在 ≥ 2 级周围神经病变。
• 21. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在接受 DB-1311 或 DB-1305 末次给药后 8 个月内以及
• BNT327 末次给药后 6 个月内（以时间较长者为准）怀孕。
• 22. 定性尿蛋白 ≥ 2+且后续 24 小时尿蛋白定量 ≥ 1 g。如果定性尿蛋白 ≤ 1+，则不需要进行 24 小时尿蛋白定量检测。
• 队列/组适用排除标准：
• BNT327 联合用药的额外排除标准（排除标准 #23-26）：
• 23. 需要永久停用免疫检查点抑制剂的 ≥ 3 级 irAE 既往史。
• 24. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史（重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征或多发性硬化），在 PD-L1 抑制治疗后有加重的风险，或合并免疫缺陷（同种异体造血干细胞移植或器官移植）。
• 符合以下条件的参与者有资格参加研究：
• • 自身免疫相关甲状腺功能减退病史并接受甲状腺替代激素治疗。
• • 控制良好 1 型糖尿病，且接受稳定的胰岛素方案治疗。
• • 需要间歇性使用支气管扩张剂的哮喘，但无临床上急性加重显著风险。
• • 湿疹、银屑病、慢性单纯苔藓或白癜风伴皮肤病表现，前提需满足以下条件：
• o 皮疹面积 ＜ 体表面积的 10%。
• o 疾病在基线时得到很好的控制，仅需要局部用弱效的皮质类固醇。
• o 在过去 12 个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 照射、甲氨蝶呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或强效或口服皮质类固醇的治疗。
• 25. 在入组本研究前 6 个月内存在严重的未愈合伤口、溃疡或骨折。包括腹壁瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史。此外，参与者必须已接受穿孔/瘘管和/或引起瘘管/穿孔的潜在病程的矫正（或自发愈合）。
• 26. 存在严重凝血障碍或其他严重出血风险的证据，例如：
• a) 颅内或椎管内出血病史；
• b) 肿瘤病灶侵犯或包裹大血管，有严重出血风险；
• c) 首次研究给药前 6 个月内出现过血栓形成或栓塞或严重血管疾病（如需要手术干预的主动脉瘤）；
• d) 首次研究给药前 1 个月内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血，包括但不限于：
• 咯血：定义为咳出超过半茶匙血或小血块（痰中带血的患者允许入组）；
• e) 首次研究给药前 14 天内接受了治疗性抗凝或抗血小板治疗。允许预防性使用抗凝剂（例如用于维持静脉通畅的低分子肝素或抗血小板药物[如低剂量阿司匹林 ≤ 100 mg/
• 天]）；
• f) 在首次研究给药前 10 天内接受过抗血小板药物，包括但不限于阿司匹林（＞ 100 mg/
• 天）、氯吡格雷（＞ 75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定、西洛他唑或任何已知与出血风险增加相关的草药或民间药物；
• g) 既往接受过 PD（L）-1/血管内皮生长因子（VEGF ）双特异性抗体治疗。
• h) 首次给药前 6 个月内发生过急性胃肠道出血。
• DB-1305 联合用药的额外排除标准（排除标准 #27）：
• 27. 既往接受过 TROP2 靶向治疗。
• 针对 HCC 参与者的额外排除标准（排除标准 #28-31）：
• 28. 在过去 6 个月内临床诊断为肝性脑病。不允许使用利福昔明或乳果糖控制肝性脑病的参与者入组。
• 29. 未经治疗的活动性肝炎：
• a) 乙型肝炎：乙型肝炎表面抗原（HBsAg ）阳性且 HBV-DNA ≥ 500 IU/ml；
• b) 丙型肝炎：HCV-RNA 阳性；
• c) 乙型肝炎和丙型肝炎合并感染（有 HCV 感染史但聚合酶链反应（PCR）HCV RNA
• 检测呈阴性的参与者将视为未感染 HCV）。
• 30. 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张伴出血或高出血风险。
• 31. 影像学检查显示，HCC 累及门静脉主干（Vp4）、下腔静脉或心脏。
• 针对 CC 参与者的额外排除标准（排除标准 #32-33）：
• 32. 参与者有原发性神经内分泌、淋巴、肉瘤样组织学特征，或入选标准 #15 中未提及的其他组织学特征。
• 33. 根据研究者的判断，无法通过肾造瘘或输尿管支架缓解的具有临床意义的肾盂积水。
• 针对 HNSCC 参与者的额外排除标准（排除标准 #34-37）：
• 34. 在入组前 8 周内接受过头颈部放疗，或有头颈部再放疗史。
• 35. 筛选期间存在 ≥ 2 级口腔粘膜炎，或肿瘤侵犯皮肤导致明显溃疡或渗出。
• 36. 经病理证实的鼻咽癌、唾液腺癌、其他非鳞状细胞癌（如腺癌、肉瘤或混合性癌）以及原发于鼻腔、鼻窦或原发部位不明的转移性鳞状细胞癌。
• 37. 在首次 IMP 给药前 14 天内有气管切开术史，或在首次 IMP 给药前 7 天内接受过其他小型手术（包括空心针穿刺活检或输液港植入手术）。
• 针对 CRC 和 PDAC 参与者的额外排除标准（排除标准 #38-39）：
• 38. 入组前 3 个月内有需要住院治疗的肠梗阻病史。
• 39. 入组前 6 个月内有胃肠道穿孔、瘘管或腹腔内脓肿病史。

开展城市与研究中心

本项目在 20 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：重庆市、广东省、北京市、黑龙江省、湖北省、四川省、云南省、辽宁省、安徽省、湖南省、山西省、陕西省、福建省、浙江省、江苏省、山东省、河南省、上海市、江西省、广西壮族自治区

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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