SPR1020 PARP1实体瘤多线I/II期

项目信息一览

项目简介

SPR1020是一种小分子靶向药物，为PARP1选择性抑制剂，靶向DNA损伤修复通路中的PARP1蛋白。该药物拟用于治疗携带BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D等HRD相关基因突变的晚期实体瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等。临床试验针对多线治疗失败的晚期实体瘤患者，旨在评估其安全性和初步疗效。

≥18岁，经标准治疗失败的晚期实体瘤，优先BRCA/HRD突变乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等

药物作用机制

SPR1020通过选择性抑制PARP1酶活性，干扰DNA单链断裂修复，导致DNA损伤积累。在携带BRCA1/2等HRD基因突变的肿瘤细胞中，同源重组修复缺陷，PARP1抑制可引发合成致死效应，选择性杀伤肿瘤细胞，同时激活凋亡信号通路，抑制肿瘤生长。该机制对HRD阳性肿瘤具有高度特异性，可能降低对正常细胞的毒性。

入组条件

主要入选标准

• (1)年龄≥18周岁，性别不限。
• (2) I期剂量递增部分：患有经组织学或细胞学确认的手术无法切除的局部晚期或转移性的恶性实体瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗，或患者不耐受标准治疗（优先纳入携带 BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D等 HRD相关基因突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌）。
• I期剂量回填部分：患有 HER2阴性乳腺癌（BC）或晚期上皮性卵巢癌（OC）/输卵管癌（FTC）/原发性腹膜癌（PPC）或去势抵抗性前列腺癌（CRPC），经当地或中心实验室检测，携带致病性或疑似致病性 BRCA突变（BRCAm，胚系或体细胞突变）且既往一线或以上标准抗癌治疗失败（标准治疗参见下文对 II期剂量扩展研究的适应症要求）的患者；或携带 HRD相关基因突变的其他瘤种（包括但不限于食管癌、小细胞肺癌或胰腺癌等），经一线或以上标准治疗失败。
• II期剂量扩展研究，允许既往接受过泛 PARP抑制剂治疗（不超过 1种），各队列具体要求如下：
• > 队列 1：乳腺癌（BC）：
• 1. 经组织学/细胞学确认的 HER2阴性（HR+/HER2-或三阴性）晚期或转移性乳腺癌；
• 2. 存在胚系或肿瘤组织中预测功能缺失的 BRCA1/2突变；
• 3. 接受过至少> 1线针对晚期疾病的全身治疗（接受过至少一线化疗，如果 HR+，则必须接受过内分泌治疗），且近期影像学证实疾病进展。
• > 队列 2：卵巢癌（OC）/输卵管癌（FTC）/原发性腹膜癌（PPC）：
• 1. 经组织学确认的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；
• 2. 存在胚系或肿瘤组织中预测功能缺失的 BRCA1/2突变；
• 3. 接受过至少> 1线针对晚期疾病的全身治疗（接受过至少一次针对晚期疾病的含铂化疗），且近期影像学证实疾病进展；
• 4. 参与者最近一次铂类化疗后缓解期≥6个月（铂敏感人群）。
• 队列 3：前列腺癌（PC）：
• 1. 经组织学/细胞学确认的前列腺腺癌，且进展至去势抵抗阶段；
• 2. 正在接受雄激素剥夺疗法（ADT），使用促性腺激素释放激素类似物或双侧睾丸切除术，且在研究入组前 28天内血清睾酮< 50 ng/dL（< 1.73 nmol/L）。在研究入组时正接受 ADT的患者应在整个研究期间继续治疗；
• 3. 存在胚系或肿瘤组织中预测功能缺失的 BRCA1/2突变；
• 4. 接受过至少> 2线针对晚期疾病的全身治疗（接受过 NHA和化疗），且近期影像学证实疾病进展。
• > 队列 4：携带 HRD相关基因突变（BRCAm除外）的上述瘤种，或携带 HRD相关基因突变的其他瘤种（包括但不限于食管癌、小细胞肺癌或胰腺癌等），经一线或以上标准治疗失败。
• (3)根据 RECIST v1.1存在至少一个可测量病灶。
• (4) I期研究回填部分和 II期扩展部分，需患者提供用于检测 BRCAm/HRD相关基因状态的样本：肿瘤活检组织（签署知情同意书前 24个月以内的存档组织样品或者新鲜活检样品，存档肿瘤标本，如果其无法获得，可采集新鲜肿瘤活检样本）和外周血样本用于 BRCAm/HRD相关基因状态的检测。检测将在申办者委托的具有合适资质的中心实验室进行，提供的样本要求如下：
• • 情况一：8~10张手术切片肿瘤组织标本，或 10~15张粗针穿刺标本，不接受细针穿刺标本；以及外周血约 2mL；
• • 情况二：无法提供组织样本，可提供外周血样本约 10mL。
• 注：对于入组 I期回填部分和 II期扩展部分的患者，BRCA/HRD相关基因突变检测结果需符合入组标准。如患者入组前在当地实验室已有 BRCA/HRD相关基因突变阳性检测结果，且能提供完整检测报告，则满足入组标准，无需等待中心实验室的报告，中心实验室的检测报告将作为回顾性确认。若可提供的组织样本或血液样本不足时，可与申办者讨论，决定是否入组。
• (5) ECOG体力评分 0-1分。
• (6)预计生存时间 3个月以上。
• (7)有充分的器官功能：
• 血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：
• a) 血小板计数≥ 100×109/L；
• b) 中性粒细胞绝对计数≥ 1.5×109/L；
• c) 白细胞绝对计数≥ 3.0×109/L；
• d) 血红蛋白≥ 90 g/L。
• 肝功能：
• a) 总胆红素≤ 1.5×ULN；
• b) 无肝转移：ALT和 AST≤ 2.5×ULN；
• c) 有肝转移：ALT和 AST≤ 5×ULN。
• 肾功能：
• a) 血清肌酐（Cr）水平≤ 1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）> 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault公式计算）。
• 凝血功能：
• a) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN。
• (8) PARPi经治和 PARPi初治的患者均可入组。对于 PARPi经治患者，只允许既往最多接受过一线含 PARPi的治疗（无论作为治疗或维持治疗）。
• (9)有生育能力的女性患者（非手术绝育以及从月经初潮至绝经后 1年）在试验药物首次给药前 7天内进行的血清妊娠试验结果必须呈阴性。如果有生育能力的患者必须同意从签署知情同意开始禁欲或者使用高效避孕方法，一直到试验药物末次给药后 12周（男性患者在此期间需避免捐精）。
• (10)参与者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

主要排除标准

• (1)在首次使用试验药物前 4周内接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗（ADT治疗除外）、免疫治疗等全身抗肿瘤治疗（丝裂霉素和亚硝基脲距离末次给药6周内；氟尿嘧啶类口服药物如替吉奥、卡培他滨距离末次给药 2周内；小分子靶向药物距离末次给药 2周内或 5个半衰期内，以较短者为准）；首次使用试验药物前 2周内接受经 NMPA批准的有抗肿瘤适应症的中成药及具有抗肿瘤效果的中药。
• (2)在研究治疗开始前 3周内接受过放疗（除外姑息性放疗）或有放射性肺炎史。注：除外放射性肺炎史，参与者必须从所有放射相关毒性中恢复。
• (3)在首次使用试验药物前 4周（或者其他药物的 5个半衰期，以时间更短者为准）内接受过其它未上市临床试验药物的患者。
• (4)在首次使用试验药物前 4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。
• (5)既往接受过 PARP1选择性抑制剂治疗。注：若入组 I期剂量递增阶段的参与者，经与申办者医学代表讨论后同意后，可考虑允许入组。
• (6)在首次使用试验药物前 14天内或预期需要接受长期全身糖皮质激素（泼尼松>10mg/天或等效的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗。除外以下情况：局部外用或关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素，影像学检查使用增强剂前注射激素抗过敏反应；短期（≤ 7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；去势抵抗前列腺癌（CRPC）治疗阶段使用的糖皮质激素。
• (7)在首次使用试验药物前 14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等。
• (8)在首次使用试验药物前 4周内接受过活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。
• (9)在首次使用试验药物前 7天内使用过或在研究治疗期间需要合并使用已知为强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂或食物。
• (10)既往曾接受过异体骨髓移植或器官移植的患者。
• (11)患有骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）或具有提示MDS/AML特征的患者。
• (12)无法吞咽口服药物或患有吸收不良综合征或任何其他可能影响生物利用度的控制不良的胃肠道疾病的患者。
• (13)既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE v6.0等级评价≤ 1级（除外脱发、色素沉着以及其他经研究者判断可耐受事件）或方案入组/排除标准所规定的水平。
• (14)符合以下情况的中枢神经系统转移患者：（a）需要接受局部治疗（手术、放疗或其他）；（b）需要或正在使用类固醇激素> 10 mg泼尼松（或等效药物）治疗的 CNS转移；（c）入组前末次治疗后 CNS转移不稳定或稳定时间小于 14天；（d）存在脊髓压迫或脑膜转移。
• (15)首次给药前 14天内，存在需要系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重慢性或活动性感染（包括结核菌感染）。
• (16)已知有人类免疫缺陷病毒阳性检测史或获得性免疫缺陷综合征史。
• (17)活动性乙型肝炎患者（如果乙肝表面抗原阳性，需进行 HBV-DNA检测，如果乙肝表面抗原阳性且 HBV-DNA检测> 500拷贝数/mL或> 100 IU/mL判断为活动性乙肝患者须排除）。如 HBV-DNA检查呈阳性，可在接受抗病毒治疗后 HBV-DNA下降至低于检测下限≥ 2周则可以入组，且必须在研究期间继续接受抗病毒治疗；丙型肝炎（如果 HCV抗体检查阳性，需要进行 HCV-RNA检测，如果 HCV抗体检查呈阳性且 HCV RNA结果呈阳性，则为丙型肝炎患者须排除）；活动性梅毒患者（如果梅毒螺旋体抗体检测阳性，需进行抗体滴度检查，按照中心的检测标准排除活动性梅毒患者）。
• (18)既往 3年内患有其它恶性肿瘤者，但对已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌者除外。
• (19)有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
• a. 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、QTcF间期≥ 470 ms等。
• b. 首次给药前 6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3级及以上心脑血管事件。
• c. 对于有慢性心脏疾病者，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>II级或左室射血分数（LVEF）< 50%。
• d. 临床无法控制的高血压，未控制的高血压定义为：经临床治疗后收缩压（SBP）仍≥ 160 mmHg和/或舒张压（DBP）仍≥ 100 mmHg。
• e. 试验药物给药前 6个月内，有严重的出血、血栓性疾病或使用抗凝剂（如华法林）或需要治疗性国际标准化比值（INR）监测的类似药物。
• (20)有临床意义的严重肺功能受损，包括但不限于感染性肺炎或需要持续辅助供氧以维持充分的氧合作用。
• (21)患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（包括但不局限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病）或有相关风险的患者（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）。无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病）可以纳入。
• (22)已知对试验药物的任何成分超敏或过敏。
• (23)临床无法控制的需要反复引流的心包积液、胸腔积液或者腹水。
• (24)可影响理解和提供知情同意的痴呆或精神状态改变。
• (25)妊娠期或哺乳期女性。
• (26)潜在的疾病状况（包括实验室检查异常）、酒精或药物的滥用或依赖性，不利于试验药物的给药或影响解释药物毒性或 AE，或导致研究行为的依从性不足或降低。
• (27)根据研究者的判断，会显著增加患者参与本研究相关风险或影响其接受试验药物或完成研究能力的任何其他重大因素。

开展城市与研究中心

本项目在 12 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：江苏省、浙江省、安徽省、河南省、陕西省、湖北省、辽宁省、四川省、广东省、山东省、黑龙江省、北京市

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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