HMPL-A251靶向HER2实体瘤I期

项目信息一览

项目简介

HMPL-A251是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向HER2（人表皮生长因子受体2）及其信号通路。该药物用于治疗HER2阳性（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等，针对标准治疗耐药或不耐受的患者。临床前研究表明其可能具有抗肿瘤活性，本试验为I期剂量递增/扩展研究。

≥18岁，标准治疗耐药或不耐受的晚期/不可切除或转移性HER2+实体瘤患者

药物作用机制

HMPL-A251通过抑制HER2受体的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路（如PI3K/AKT和RAS/MEK/ERK）的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。此外，可能通过下调HER2表达或干扰其与配体的结合，发挥抗肿瘤作用。具体机制需进一步验证。

入组条件

主要入选标准

• 1.充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
• 2.年龄≥18岁；
• 3.经局部组织学证实，对标准治疗耐药或无法耐受，或无标准治疗可用的晚期/不可切除或转移性实体瘤患者：
• 剂量递增（A部分）：HER2+（IHC 3+或IHC2+/FISH +）实体瘤；
• 剂量扩展／剂量优化（B部分）：
• ①队列1a和1b：HER2+（IHC 3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌，至少接受过1线既往治疗且不超过4线既往系统治疗（包括抗HER2治疗）；患者将以1：1的比例随机分配至队列1a和1b中的两个RDE水平接受治疗；
• ②队列2a和2b：HER2+（IHC3+或IHC2+/ISH+）GC，至少接受过1线系统治疗，包括铂类药物治疗和ICIs，如适用，且之前接受的治疗线不超过3线；患者将以1：1的比例随机分配至队列2a和2b中的两个RDE水平接受治疗；
• ③队列3：HER2+（IHC3+或IHC2+/ISH+）UC、妇科肿瘤和其他实体瘤，在至少1线既往系统治疗后进展，包括铂类药物治疗和免疫检查点抑制剂（ICI），如适用，且不超过3线既往治疗；HER2低表达乳腺癌（IHC 2+/ISH-或IHC 1+），在至少1线既往治疗后进展，且不超过4线既往系统治疗（包括抗HER2治疗）；该队列的肿瘤类型和优化剂量水平将根据累积数据的信号进行调整。
• 筛选期间，HER2状态必须由当地病理报告确认，HER2和PAM状态将在中心实验室进行回顾性检测。
• 4.根据RECIST v1.1，患者必须至少有一个可测量的病灶；
• 5.患者应在首次HMPL-A251给药前18个月内提供新鲜或存档的肿瘤样本，以便在中心实验室确认HER2和PAM状态；
• 6.预期寿命≥12周；
• 7.ECOG体能状态（PS）0-1；
• 8.体重≥35 kg；
• 9.骨髓功能、肾功能和肝功能良好：
• •绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血红蛋白≥9.0 g/dL，血小板≥75×109/L（在实验室检查前14天内未接受过粒细胞集落刺激因子或其他造血生长因子输注，在实验室检查前7天内未接受过血小板输注）；
• 注：如果研究者认为上述试验结果低于方案规定的下限值是由骨髓受累引起的，则在讨论后获得申办者的书面批准后，可以入组患者。
• •肌酐清除率> 60 mL/min，可使用Cockcroft- Gault公式计算。
• •（140 -年龄）×（体重，kg）×(0.85，如果是雌性）
• •72×[血清肌酐（mg/dl）]
• 血清总胆红素≤1.5×ULN，Gilbert综合征的非结合性胆红素血症除外；
• •ALP（在无骨病的情况下），ALT和AST≤3×ULN（如果受试者有肝转移，则≤5×ULN）；
• •国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
• 10.有生育能力的女性患者必须同意在开始研究药物治疗前至少28天、治疗期间以及最后一次服药后6个月内使用双重避孕方法；有生育能力伴侣的男性患者也必须在研究期间及最后一次服药后3个月内使用有效的双重避孕方法。双重避孕方法包括避孕套、海绵体、泡沫避孕器、避孕凝胶、隔膜或宫内节育器、避孕药（口服或注射）、植入剂（Implanon®）、血管内注射或其他避孕方式。绝经后女性(> 45岁且已停经>1年）和手术绝育的女性可豁免此标准。

主要排除标准

• 符合以下任何一项排除标准的患者将被排除在研究之外：
• 1.已确诊为I型糖尿病或II型糖尿病未得到控制的受试者，空腹血糖（FPG）> 126 mg/dL（7.0 mmol/L）或糖化血红蛋白（HbA1c）> 6.4%
• 2.淀粉酶和脂肪酶超出正常范围，且研究者判断为有临床意义；
• 3.在研究药物首次给药前2周使用强效或中效细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）诱导剂或强效抑制剂（注：这是一个占位符，在收到额外3.的体外代谢数据后进行更新）；
• 4.在研究药物首次给药前，既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤1级（脱发除外）；
• 5.基线血淀粉酶或脂肪酶超过正常范围，研究者判定为具有临床意义；
• 6.研究药物首次给药与其他既往抗肿瘤治疗之间的间隔：
• 细胞毒性化疗：少于21天
• 非细胞毒性化疗药物（例如，小分子抑制剂）：少于14天
• 尿素氮：少于6周
• 单克隆抗体：少于28天
• 放射治疗：
• 局部放疗：少于14天
• 放射性同位素治疗：少于6周
• 50%盆腔或全身放疗：少于12周
• 高剂量自体干细胞移植：60天以下
• 高剂量异基因干细胞移植：少于90天（如果发生移植物抗宿主病，则为<2级）
• 7.研究药物首次给药前4周内有大手术（参见2009年5月1日实施的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级、4级手术）；
• 临床上显著的心血管疾病，包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、入组8.前6个月内接受过冠状动脉旁路手术、纽约心脏协会（NYHA）≥3级（包括3级）充血性心力衰竭、LVEF 160 mmHg或舒张压> 100 mgHg)；
• 9.男性遗传性长QT综合征或QTcF>450 msec，女性QTcF > 470 msec，或服用可能导致QT间期延长或尖端扭转型室速的药物；
• 10.研究药物首次给药前3个月内发生静脉血栓形成或肺栓塞；
• 11.在研究药物首次给药前6个月内有卒中或颅内出血病史；
• 12.需要全身治疗的活动性感染；
• 13.已知的HIV感染，或活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染：
• 允许HBV感染[乙肝表面抗原（HbsAg）或乙肝核心抗体（HbcAb）阳性]但HBV DNA聚合酶链反应（PCR）检测结果阴性的患者入组；这些患者在入组后每个周期都需要进行HBV DNA PCR检测；
• 允许入组HCV血清学检测结果为阳性但HCV RNA检测结果为阴性的患者；
• 14.有（非感染性）ILD/肺炎病史，需要使用类固醇治疗，目前存在ILD/肺炎，或在筛选时影像学检查无法排除疑似ILD/肺炎；
• 15.炎症性胃肠疾病史（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）；炎症性胃肠疾病史（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）；
• 16.受试者有严重皮肤反应病史，如Steven-Johnson综合征（SJS）、多性红斑（EM）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身综合征（DRESS）；
• 17.已知对HMPL-A251的任何组分过敏；
• 18.对其他单克隆抗体有严重超敏反应史；
• 19.植入式起搏器或自动植入式心律转复除颤器或心脏再同步治疗器械的患者不适合进行QTcF分析；
• 20.对于其他疾病、代谢异常、体格检查异常或具有重要临床意义的实验室检查异常，根据研究者的判断，有理由怀疑患者存在某种不适合使用HMPL-A251的疾病或状况，或者可能影响研究结果的解释或使患者处于高风险。
• 21.妊娠期（妊娠试验阳性）或哺乳期妇女；
• 22.既往接受过器官移植的患者；
• 23.患有其他非皮肤恶性肿瘤（其他具有5年无病生存期的恶性肿瘤，或完全切除的非黑色素瘤皮肤癌，或治愈的原位癌）的患者。
• 24.既往接受过PI3K抑制剂或AKT抑制剂治疗后疾病进展

开展城市与研究中心

本项目在 7 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：上海市、辽宁省、北京市、安徽省、河南省、湖南省、广东省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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