WRN抑制剂实体瘤多线靶向I期

项目信息一览

项目简介

本研究药物为小分子靶向药物，靶向WRN（Werner综合征RecQ解旋酶）蛋白，适用于标准治疗失败的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期实体瘤患者。WRN是DNA解旋酶家族成员，在MSI-H/dMMR肿瘤中，因DNA错配修复缺陷导致复制应激增加，肿瘤细胞对WRN功能产生依赖性，因此WRN成为合成致死治疗靶点。该药物通过口服给药，旨在为多线治疗失败的晚期实体瘤患者提供新的治疗选择。

≥18岁，标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，ECOG 0-1分

药物作用机制

该药物作为小分子WRN抑制剂，通过特异性结合WRN蛋白的ATP结合位点或解旋酶结构域，抑制其解旋酶活性。在MSI-H/dMMR肿瘤细胞中，错配修复缺陷导致DNA复制过程中产生大量未修复的错配和复制叉停滞，WRN的缺失或抑制会加剧DNA损伤积累，触发细胞周期阻滞和凋亡，实现合成致死效应。正常细胞因具有完整的错配修复功能，对WRN抑制不敏感，从而发挥选择性抗肿瘤作用。

入组条件

主要入选标准

• 1. 理解并自愿签署书面知情同意书，愿意遵守方案中规定的要求。
• 2. 签署知情同意书时，年龄≥18周岁，性别不限。
• 3. 预期生存期≥3个月。
• 4. 标准治疗失败的MSI-H/dMMR的晚期实体瘤参与者。标准治疗失败的定义：治疗过程中或治疗后出现疾病进展/肿瘤复发/转移或不耐受。
• 5. 依据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶（Ia期单药剂量递增至少需要有1个可评估病灶），可测量病灶应未接受过放疗，但位于既往放疗照射野内或局部治疗后的可测量病灶如果证实发生进展，亦可选为靶病灶。
• 6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。
• 7. 无严重心脏功能异常，左心室射血分数（LVEF）≥ 50%。
• 8. 器官功能必须符合以下标准：
• ·骨髓：基线期中性粒细胞计数（NEUT#）≥1.5×10⁹/L，血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L，血红蛋白（HGB）≥90 g/L，首次研究治疗前14天内未输血或未接受生长因子治疗（CSF、EPO等）；
• ·肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；
• ·肾功能：基线期肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（采用改良Cockcroft-Gault公式计算，见附录5），无不易纠正的显著电解质失衡；尿蛋白（PRO）0~1+，尿蛋白（PRO）≥2+的参与者需要行24小时尿蛋白定量，＜1g可入组。
• ·凝血功能：基线期国际标准化比值（INR）≤2.0×ULN（未接受抗凝治疗），且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
• ·基线期白蛋白（ALB）≥3.0g/dL，且首次用药前7天内未补充过白蛋白。
• 9. 非妊娠期或哺乳期女性；有生育能力的参与者（男性和女性）必须同意从签署知情同意书起至末次用药后90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（见附录6）；育龄期的女性参与者在首次用药前7天内的血清妊娠检查必须为阴性。

主要排除标准

• 符合下列任何一条排除标准，即排除：
• 1. 对试验药物的任一成分有过敏史；
• 2. 不能口服药物或患有可能显著改变试验药物吸收的胃肠道功能损害或胃肠道疾病（如重度溃疡性疾病、控制不佳的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术等）；
• 3. 接受过以下任一治疗：
• ·既往接受过任何针对WRN靶点的抗肿瘤治疗药物或治疗方案；
• ·首次给药前3周内接受过静脉治疗的化疗、靶向、免疫等抗肿瘤药物；
• ·首次给药前2周内或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服化疗药或小分子靶向药物；
• ·首次给药前2周内接受过以缓解症状为目的的非根治性局部治疗；
• ·首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括诊断性穿刺、输液装置植入或消化道支架植入等手术）或出现过显著外伤，或预期在研究期间需要进行重大手术治疗；
• ·首次给药前2周内接受抗肿瘤适应症的中药或中成药；
• ·首次给药前1周内接受过强效或中效的CYP3A和CYP2C8抑制剂、或者是使用该药物5个半衰期内（以时间长者为准）、或研究期间需要继续接受这些药物治疗的参与者；首次给药前4周内接受过强效或中效的CYP3A和CYP2C8诱导剂。
• 4. 既往抗肿瘤治疗（包括免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗等）导致的遗留毒性反应高于CTCAE v6.0 1级（脱发、皮肤色素沉着除外；或既往治疗产生的毒性反应，如甲状腺功能减退，甲状腺素替代治疗后无临床症状，也可以参加本研究）；
• 5. 已知或筛选期检查发现患有活动性中枢神经系统转移、脊髓压迫、和/或癌性脑膜炎者；
• 6. 首次给药前5年内患有其他恶性肿瘤（除外已经治愈的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、乳腺导管原位癌或甲状腺乳头状癌）；
• 7. 存在不可控、需要引流或治疗的胸腔积液、心包积液或腹水；
• 8. 慢性乙型肝炎活动期、活动性丙型肝炎、或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。梅毒筛查阳性（特异性抗体检测阳性，非特异性抗体检测阴性且结合临床判断为非活动期感染者除外）；已知HIV阳性或HIV筛查阳性。除外乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定者，且HBV DNA滴度≤500 IU/mL或＜2500拷贝/ml可以入组。活动性丙型肝炎定义为已知丙肝抗体阳性，且已知丙肝 RNA定量结果高于分析方法的检测下限。
• 9. 首次给药前2周内存在需要抗感染治疗的细菌、病毒、真菌、立克次体或寄生虫感染等；
• 10.有严重的心脑血管疾病，包括但不限于：
• ·有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）≥450ms（若QTcF异常，可间隔2-5分钟连续检测三次，取其平均值）等；
• ·首次使用试验药物前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
• ·美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级；
• ·合并有控制不佳的高血压（经2种及以上药物治疗后，收缩压≥160mmHg，和/或舒张压≥100mmHg）；
• 11.首次给药前6个月内发生脑卒中、肺栓塞或深静脉血栓形成（包括肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史），植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外；
• 12.既往有或目前合并间质性肺炎，或在筛选期通过影像学无法排除疑似间质性肺炎的情况、重度慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病历；
• 13.首次给药前2周内需要全身使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的参与者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部外用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松剂量的肾上腺激素替代治疗，或≤3天的预防性治疗；
• 14.任何严重或无法控制的全身性疾病，包括未控制良好的糖尿病（糖化血红蛋白＜7%）、活动性出血（如需要止血药物治疗）等；
• 15.曾接受异体组织/实体器官移植；
• 16.在首次研究给药前30天内接种过活疫苗，包括但不限于以下各项：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗、伤寒疫允许使用针对季节性流感的灭活疫苗；但鼻内用流感疫苗（如FluMist®）为减毒活疫苗，不允许使用；
• 17.血清妊娠试验阳性或哺乳期女性；
• 18.已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；既往或目前有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆等；
• 19.根据研究者判断，可能增加研究相关风险、干扰研究结果，不适合入组的参与者。

开展城市与研究中心

本项目在 20 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、甘肃省、吉林省、江苏省、四川省、云南省、福建省、安徽省、河南省、山西省、辽宁省、河北省、上海市、湖南省、江西省、重庆市、浙江省、广东省、黑龙江省、北京市

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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