WRN抑制剂MSI-H实体瘤二线I期

项目信息一览

项目简介

本研究药物为小分子靶向药，靶向Werner综合征解螺旋酶（WRN），适用于高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期实体瘤（≥2线）。WRN是RecQ解旋酶家族成员，在DNA复制和修复中起关键作用。MSI-H肿瘤因错配修复缺陷积累大量DNA损伤，对WRN抑制高度敏感。该药物旨在通过靶向WRN，选择性杀伤MSI-H肿瘤细胞，为经免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗失败或不耐受的患者提供新选择。

≥18岁，MSI-H局部晚期或转移性实体瘤，标准治疗失败或不耐受，ECOG 0-1

药物作用机制

该药物通过抑制WRN解旋酶活性，干扰DNA复制和修复过程。在MSI-H/dMMR肿瘤细胞中，由于错配修复功能缺失，基因组不稳定，对WRN功能依赖增强。药物结合WRN的ATP结合位点或解旋酶结构域，阻断其催化活性，导致DNA复制叉停滞、双链断裂积累，进而激活细胞凋亡或衰老通路，选择性杀伤肿瘤细胞。此外，WRN抑制可能增强免疫原性，与ICIs协同作用。

入组条件

主要入选标准

• 1) 签署知情同意书时年龄≥18周岁的男性或女性患者；
• 2) 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤（不可切除，包括但不限于CRC、胃癌/胃食管结合部腺癌和子宫内膜癌），标准治疗失败（需至少经过ICIs治疗）或不耐受，或无标准治疗，或拒绝接受标准治疗；
• 3) 肿瘤组织MSI-H状态阳性检测结果（需要具有合适资质的检测报告）的病人才可以入组；受试者需要提供存档肿瘤组织样本，以便进行回顾性MSI-H状态确认。建议 I期受试者在根据治疗机构的指南进行活检安全可行的情况下，在筛选阶段采集新的活检样本，以便进行更加准确的 MSI-H状态确认分析，申办方将委托具有合适资质的中心试验室进行 MSI-H状态检测。
• 4) 美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group，ECOG）体力状况评分：0~1分；
• 5) 预计生存期≥3个月；
• 6) 具有至少一个可测量病灶（根据 RECIST V1.1标准，可测量病灶定义为：通过CT或 MRI测量的最长径≥10mm的非淋巴结病灶或短径≥15mm的淋巴结病灶）；
• 7) 主要器官功能良好，即相关检查指标满足以下要求：> 检测前 14天内未使用造血刺激因子、未输血或血制品、未使用白蛋白或血制品等，血红蛋白 ≥90 g/L，中性粒细胞计数 ≥1.5×109/L，血小板计数≥80×109/L；> 总胆红素≤1.5×正常值上限（Upper limit of normal，ULN）；如有肝转移或Gilbert综合征，则总胆红素 ≤3×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ Alanine aminotransferase，ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）≤2.5×ULN；如有肝转移，则 ALT或 AST≤5×ULN；> 血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（依据 Cockcroft-Gault公式估算）可入组（注：仅当血清肌酐高于正常值参考范围上限的 1.5倍时需要确认肌酐清除率）；> 国际标准化比率（ International normalized ratio， INR）和凝血酶原时间≤1.5×ULN（除非正在使用华法林抗凝）。
• 8) 有生育能力的女性或男性参与者自签署知情同意书之日开始至试验末次治疗后 3个月内无生育、捐卵或捐精计划，且此期间必须同意采取有效的避孕（包括一种或一种以上的非药物避孕措施）或安全措施；
• 9) 同意遵守临床试验的各项要求和程序，并自愿签署知情同意书。

主要排除标准

• 1) 已知患有 Werner综合征；
• 2) 既往接受过靶向 Werner综合征解螺旋酶（Werner syndrome helicase，WRN）的药物治疗；
• 3) 首次给药前3周或5个半衰期内（以时间短者为准）接受过任何抗肿瘤治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，其中丝裂霉素和亚硝基脲为首次给药前 6周内；氟尿嘧啶类口服药物为首次给药前 2周内，小分子靶向药物为首次给药前 2周内或 5个半衰期内，以较短者为准）；在首次给药前 2周接受过具有明确抗肿瘤适应症的中药或中成药；
• 4) 首次给药前4周或5个半衰期内（以时间长者为准）接受过 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）强效抑制剂/强效诱导剂治疗（详见附录 5）；
• 5) 既往抗肿瘤治疗相关不良反应严重程度尚未恢复至≤1级（按照 NCI CTCAE V5.0）的患者，研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退、轻度皮疹、色素沉着等，具体情况由研究者判断；
• 6) 首次给药前4周内实施过或计划在试验期间实施重大手术（建立血管通路、通过腹腔镜或纵膈镜或胸腔镜进行活检的手术操作等除外）或根治性放射治疗（姑息性放疗为首次给药前2周内）；
• 7) 具有临床症状的中枢神经系统转移或有其他证据表明参与者中枢神经系统转移尚未控制，经研究者判断不适合入组者。病情稳定（影像学检查 4周内没有发生进展）、首次用药前14天内病情稳定且类固醇用量稳定（如泼尼松≤10mg/天）的脑转移患者可以入组；脑转患者允许接受过脑部放疗且在给药前 14天内病情稳定的患者，入组后允许患者接受针对脑转的放疗等治疗（在 DLT观察期外，经研究者评估，且放疗不影响试验药物疗效部位的评价）；
• 8) 研究者判断伴有明显症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液或心包积液者（经抽胸水或腹水或心包积液治疗后临床症状稳定者可以入组）；
• 9) 首次给药前 3年内曾患有其他活动性恶性肿瘤（已接受过根治性治疗的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌以及乳腺原位癌等除外；既往患有任何其他恶性肿瘤，但已行根治术且术后 3年未复发的恶性肿瘤可以考虑入组），在Ia爬坡阶段，如果研究者判断第二原发肿瘤病情稳定的患者，也可以入组。；
• 10)根据研究者判断，存在其他严重或不能控制的全身性疾病，包括但不限于间质性肺病、非感染性肺炎（需要类固醇药物治疗的放射性肺炎、特发性肺炎等，仅有轻度的非活动性间质性肺疾病影像学表现者可与申办方医学讨论入组合格性）；未得到有效控制的糖尿病、需要透析的肾脏疾病、严重的肝脏疾病（Child-Pugh分级B或 C）、急性胰腺炎等；
• 11)有显著临床意义的心血管疾病，包括但不局限于；a）充血性心衰（纽约心脏病协会[New York Heart Association，NYHA]分级> II级）；b）过去 6个月内发生过心肌梗塞、不稳定性心绞痛、严重的心包疾病、严重的心肌疾病、脑血管意外/卒中；c）存在需要治疗的心脏瓣膜反流或狭窄；d）任何需要治疗或者干预的室上性心律失常或室性心律失常，或具有临床意义（由研究医生确定）的房性心律失常病史；存在药物控制不佳的恶性心律失常；完全性左束支传导阻滞，II度或III度房室传导阻滞；e）QT间期（QTcF）男性>450 ms，女性>470 ms，或研究者认为有可能增加QT间期延长风险的其他心律失常或临床状态，如完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长 QT综合征、严重低钾血症、或正在服用可导致QT间期延长的药物；f）控制不佳的高血压（定义为在 2种或 3种降压药物控制情况下，测量收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；g）筛选期经超声心动图的左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）<50%；
• 12)吞咽困难或患有可能显著影响 FS-207片吸收的胃肠道功能损害或胃肠道疾病（例如，重度溃疡性疾病、控制不佳的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术等）；
• 13)目前存在需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（包括但不局限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病）或有相关风险的患者（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）。可以纳入：I型糖尿病（通过胰岛素治疗血糖可以控制），仅需要激素替代疗法治疗的因自身免疫性甲状腺炎导致的甲状腺功能减退，无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病）；
• 14)活动性乙型肝炎（乙肝表面抗原[Hepatitis B Surface Antigen，HbsAg]阳性且且筛选期 HBV DNA≥1000 IU/mL（或 ≥ 104拷贝）；对于 HBsAg阳性但 HBV DNA< 1000 IU/mL的受试者，满足以下条件可入组：在首次给药前至少 1-2周开始接受预防性抗病毒治疗（如恩替卡韦或替诺福韦） ；同意在整个研究期间持续接受抗病毒治疗；研究期间每周期监测 HBV DNA和肝功能）；活动性丙型肝炎（丙型肝炎病毒[Hepatitis C Virus，HCV]抗体阳性且 HCV RNA≥当地实验室检测下限）；人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染者；
• 15)首次给药前 14天内或预期需要接受长期全身糖皮质激素（泼尼松>10mg/天或等效的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗。除外以下情况：局部外用或关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素，影像学检查使用增强剂前注射激素抗过敏反应；短期（≤ 7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；
• 16)首次给药前 4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，允许接种灭活疫苗；
• 17)首次给药前4周内接受过其他未上市的试验药物治疗或参加干预性医疗器械临床试验；
• 18)患者有活动性肺结核（Tuberculosis，TB）（怀疑有活动性 TB的患者，需进一步就诊感染科以明确诊断）或活动性 TB病史；
• 19)首次用药前 2周内出现任何需要系统性全身治疗的活动性感染；
• 20)已知或疑似对试验药物中的任何成分有严重过敏反应史，及有不受控制的过敏性哮喘病史的参与者；
• 21)既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植；
• 22)有药物滥用史或已知的医疗、心理或社会状况，如酗酒或吸毒史；
• 23)妊娠期或哺乳期女性，或育龄期女性参与者筛选期妊娠检查为阳性；
• 24)研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

开展城市与研究中心

本项目在 9 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：山东省、河南省、安徽省、北京市、福建省、四川省、浙江省、辽宁省、广东省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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