TCC1727联合方案实体瘤二线I/II期

项目信息一览

项目简介

本试验涉及的药物包括ATR抑制剂TCC1727、贝莫苏拜单抗（抗PD-L1单抗）、奥拉帕利（PARP抑制剂）和托泊替康（拓扑异构酶I抑制剂）。TCC1727是一种小分子ATR激酶抑制剂，靶向DNA损伤修复通路；贝莫苏拜单抗为免疫检查点抑制剂；奥拉帕利和托泊替康为化疗/靶向药物。适应症为晚期实体瘤，包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤等，且患者需对PD-1/PD-L1治疗耐药或不耐受。

≥18岁，经标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤患者，含NSCLC、子宫内膜癌等

药物作用机制

TCC1727通过抑制ATR激酶，阻断DNA损伤修复，增加肿瘤细胞对DNA损伤的敏感性；贝莫苏拜单抗结合PD-L1，解除免疫抑制，激活T细胞抗肿瘤免疫；奥拉帕利抑制PARP酶，干扰DNA单链断裂修复；托泊替康抑制拓扑异构酶I，导致DNA双链断裂。联合用药可能协同增强抗肿瘤效应，尤其在DDR缺陷或免疫治疗获得性耐药的患者中。

入组条件

主要入选标准

• 核心入选标准：Ib 期（联合剂量递增）和 II 期（适应症扩展）受试者必须符合下列所有标准才能入选：
• 1. 自愿加入本研究，签署知情同意书。
• 2. 签署知情同意书时，受试者年龄必须≥18 岁（包括 18 岁）。
• 3. 入组的受试者需患有经组织学或细胞学确认的晚期或转移性实体瘤，且自上次抗肿瘤标准治疗以来出现疾病进展；或受试者无可用的标准治疗、不耐受或拒绝标准治疗，或符合以下相应阶段各组具体要求：
• Ib 期：患有晚期，复发或难治性实体瘤的受试者，可参考（但不限于）II 期特定类型的肿瘤。
• II 期研究：基于不同联合治疗组，患有下列特定类型肿瘤（不同人群队列）的受试者
• TCC1727 联合贝莫苏拜单抗组：研究分别入组缺乏标准疗法的非小细胞肺癌、子宫内膜癌和其他晚期实
• 体瘤（包括但不限于结直肠癌，尿道上皮癌及胃癌和胃食管交界处癌等）：
•  队列 1 非小细胞肺癌：组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性NSCLC 的患者。患者符合接受二线或三线治疗的资格，其必须以单药治疗或联合用药的形式使用一种包含抗 PD-（L）1 的疗法和一种含铂双药方案治疗过局部晚期或转移性 NSCLC。
• 亚组 1：ATM突变；
• 亚组 2： ATM 野生，伴或不伴有其他 DDR 功能缺陷。
•  队列 2 子宫内膜癌：经组织病理学证实的复发性或转移性晚期子宫内膜癌；既往至少接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂（PD-1 或PD-L1）治疗进展（允许联合或序贯，序贯指：先接受含铂化疗后进行免疫检查点抑制剂治疗维持）。
• 亚组 1： DDR 功能缺陷，ATM 野生或突变；
• 亚组 2：DDR 功能正常。
•  队列 3 其他晚期实体瘤（包括但不限于结直肠癌、尿路上皮癌、胃癌和胃食管交界处癌等）：经组织学或细胞学确诊的经标准治疗失败或不能耐受，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者。
• 亚组 1： DDR 功能缺陷，ATM 野生或突变；
• 亚组 2：DDR 功能正常。
• TCC1727 联合奥拉帕利组：
• 研究入组经组织病理学确诊的复发性卵巢癌：
•  队列 4 卵巢癌：经组织病理学确诊的复发性上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌及输卵管癌：
• 亚组 1：既往接受奥拉帕利治疗后发生疾病进展的受试者，接受维持治疗和后线治疗；受试者在奥拉帕利治疗期间疾病进展后不得接受进一步治疗。
• 亚组 2：未经奥拉帕利治疗且患有原发性铂类药物耐药/难治性疾病（末次铂类药物治疗后 PFI <6 个月复发）的受试者；自发生铂类药物耐药以来，受试者既往接受的治疗不得超过 3 种。
• TCC1727 联合托泊替康组：研究入组经组织病理学或细胞学检查确诊的小细胞肺癌：
•  队列 5：小细胞肺癌：既往接受含铂化疗联合 PD（L）-1 治疗进展的受试者；距离一线治疗结束≤6 个月内复发或进展的广泛期小细胞肺癌受试者。
• 4. 至少有一个可测量病灶（根据 RECIST v1.1 要求；既往接受过局部治疗的病灶，根据 RECIST v1.1 标准明确进展后可作为靶病灶）。
• 5. 受试者应提供足够的肿瘤组织样本，包括但不限于新鲜标本（优选）或随机前大约 24 个月内获得的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织（FFPE）、未染色的 FFPE 玻片或微针穿刺组织，进行生物标志物检
• 测。
• 6. 在研究药物首次给药前 7 天内 ECOG 体能状态评分：0～1。
• 7. 预期生存期≥12 周。
• 8. 能够完整吞服药物并保持该方法服药。
• 9. 研究药物首次给药前 7 天内重要器官的功能符合下列要求（首次用药前
• 14 天内未使用任何血液成分、细胞生长因子纠正治疗）：
• a) 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；
• b) 白细胞计数（WBC）≥3.0×10^9/L；
• c) 血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；
• d) 血红蛋白（HB）≥90 g/L；
• e) 血清白蛋白≥ 30g/L；
• f) 总胆红素≤ 1.5×ULN，或≤ 2.0×ULN（肝细胞癌或有肝转移的受试者）；
• g) ALT 和 AST ≤3×ULN，或≤ 5.0×ULN（肝细胞癌或有肝转移的受试者）；
• h) ALP≤ 2.5×ULN，如伴有骨转移则≤5×ULN；
• i) Cr≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCL）≥60mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
• j) APTT≤1.5×ULN，同时 INR 或 PT≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）；
• k) 男性 QTc＜450 ms，女性 QTc＜470 ms，LVEF≥50%。
• 10. 非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 6 个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在首次用药前 72h 内血清 HCG检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，应在研究治疗期间和研究治疗期结束后 3 个月内采用有效方法避孕。

主要排除标准

• Ib 期（联合剂量递增）和 II 期（适应症扩展）排除标准
• 出现以下任何一项标准者将不能入组本试验：
• 1. 已知的患有原发性中枢性神经肿瘤（包括脑膜肿瘤）；有临床症状的脑转移（包括脑膜转移）、脊髓压迫、癌性脑膜炎、或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制的受试者。以下情况除外：对于已经完全切除的和（或）放疗后保持稳定或出现改善的 CNS 转移，如在筛选前至少4 周内的影像学检查显示疾病稳定、无脑水肿表现，且无需使用糖皮质激素和抗惊厥药物，则不在排除标准之列。另外无症状脑转移，脑转移灶直径小于 1cm 周围不伴有水肿带受试者不在排除标准之列。
• 2. 先前接受的大手术、放疗、化疗、其他临床试验药物等抗肿瘤治疗，在治疗完成后（或末次用药），距离首次研究用药日期不足4周者（以下情况可考虑入组：先前接受的小分子抗肿瘤药物治疗，距首次用药＞5个半衰期或＞10天（以时间长者为准）；或姑息性放疗距首次用药＞2周）；
• 3. 首次给药前14天内接受过CYP3A4强抑制剂治疗或CYP3A4强诱导剂治疗，此类药物包括但不限于利福平、利福喷丁、圣约翰草、卡马西平、苯妥英钠、巴比妥类、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、沙奎那韦、葡萄柚汁；
• 4. 任何未消退的、既往抗肿瘤治疗导致的CTCAE v5.0分级≥2级的毒性（脱发、色素沉着、入组要求中规定的实验室值异常除外）；
• 5. 无法正常吞咽药片，或存在胃肠功能异常，或经研究者判断可能影响药物吸收者；
• 6. 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：
• a. 血压控制不理想（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
• b．首次服用试验药物前6个月内患有任何有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、脑血管意外、≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）。
• c．心律失常（CTCAE v5.0分级 2级及以上，另包括QTcF ≥450ms（男），QTcF ≥ 470ms（女））；
• d．首次服用药物前14天内有不明原因发热≥38.5℃或在研究药物首次给药前14天内患有需要系统性治疗的活动性感染；
• e．活动性病毒性肝炎；乙肝表面抗原和/或乙肝核心抗体阳性且HBVDNA检测值≥500IU/ml；HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性（注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性和/或HBV DNA阳性的受试者、丙型肝炎患者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活）；
• f． 活动性梅毒；
• g．活动性肺结核；
• h．有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；i．糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）。
• 7. 研究药物首次给药前28天内存在不能控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液或需要反复引流的腹水；
• 8. 研究药物首次给药前3个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或出血倾向者；
• 9. 在研究药物首次给药前14 天内正在接受长期全身类固醇治疗 （每日剂量超过 10 mg 泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗；
• 10. 在过去 2 年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即，免疫调节药物、 皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因 肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用。（本条仅适用于Ib期及II期TCC1727联合贝莫苏拜单抗组合）。
• 11. 已知对试验药物及其主要制剂成分有严重过敏反应病史；
• 12. 筛选前3年内患有其他恶性肿瘤史的受试者（治愈的基底细胞皮肤癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌除外）；
• 13. 既往接受抗PD（L）1治疗期间，曾发生CTCAEv5.0分级≥3级免疫介导的不良事件（imAE）的受试者或者免疫介导的永久停药；
• 14. 既往接受过TCC1727及其他ATR抑制剂，其他细胞周期检查点抑制剂如ATM抑制剂，WEE-1抑制剂，CHK1或CHK1/2抑制剂；
• 15. 存在其他严重的身体或精神疾病及其他可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果的因素；以及研究者认为不适合参加本研究的其他任何情况。
• 16. 其他还需要排除的如下：
• II 期研究阶段列队 1 非小细胞肺癌适应症要排除已知有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET 或 RAS 任意一种基因突变的受试者；排除NSCLC 和 SCLC 混合型受试者。
• II 期研究阶段列队 2 子宫内膜癌适应症要排除组织学类型为子宫癌肉瘤，子宫内膜平滑肌肉瘤，子宫内膜间质肉瘤的受试者。
• II 期研究阶段列队 3 其他实体瘤适应症要排除已知有 KRAS、NRAS、BRAF 任意一种基因突变的受试者，排除已知 MSI-H 的受试者。
• II 期研究阶段列队 4 复发性卵巢癌受试者及 Ib 期 TCC1727 联合奥拉帕利剂量爬坡阶段晚期实体瘤受试者要排除既往已知骨髓增生异常综合征及急性髓性白血病病史的受试者。

开展城市与研究中心

本项目在 3 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：河南省、北京市、浙江省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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