QLS32015双抗GPRC5D/CD3复发难治骨髓瘤III期

项目信息一览

项目简介

靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体

≥18岁，既往≥3线治疗失败的复发或难治性多发性骨髓瘤患者

药物作用机制

QLS32015作为双特异性抗体，其一端特异性结合骨髓瘤细胞表面的GPRC5D，另一端结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞募集至肿瘤细胞附近，形成免疫突触，激活T细胞并释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，T细胞活化还可促进细胞因子释放，增强抗肿瘤免疫应答。该机制不依赖MHC识别，可有效克服肿瘤免疫逃逸，对复发/难治性多发性骨髓瘤具有潜在疗效。

入组条件

主要入选标准

• 参与研究的每例受试者必须同时符合下列所有入组标准：
• 1. 受试者自愿参加并签署书面知情同意书；
• 2. 年龄≥18周岁，性别不限；
• 3. 根据2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准确诊的多发性骨髓瘤患者（见附录 1）；
• 4. 既往接受过≥3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单抗）失败或不耐受的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者。注：复发性或难治性骨髓瘤定义见附录 3；
• 5. 多发性骨髓瘤患者筛选时存在可测量病灶，定义为符合以下任何一项：
• 1) 血清M蛋白水平≥1.0 g/dL（10 g/L）；
• 2) 尿M蛋白水平≥200 mg/24 h；3) 血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL（100 mg/L）且血清免疫球蛋白κ/λ游离轻链比异常。
• 6. 血液学满足以下条件：
• 1) 血红蛋白：≥8.0 g/dL（80 g/L，≥5 mmol/L）（实验室检查前7天内不能输注过红细胞[RBC]；允许使用重组人促红细胞生成素）；
• 2) 血小板（PLT）：血小板计数 ≥75×109/L，在基线浆细胞占骨髓有核比例 ≥50%的受试者中，血小板计数 ≥50×109/L即可入组；（实验室检查前7天内不得接受过输血支持或血小板刺激因子）；
• 3) 中性粒细胞绝对计数（ANC）：≥1.0×109/L（允许既往使用过生长因子，但在实验室检查前7天内不得接受过生长因子的支持治疗）。
• 7. 生化实验室检查值满足以下条件：
• 1) 天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶（ALT/AST）：≤3.0×正常上限（ULN）；
• 2) 肌酐清除率（CrCl）：≥40 mL/min，根据Cockcroft-Gault公式计算（见附录 4）；
• 3) 总胆红素（TBIL）：≤2.0×ULN（先天性胆红素血症患者除外，例如Gilbert综合征，在这种情况下，要求直接胆红素≤1.5×ULN）；
• 4) 校正血清钙：≤14 mg/dL（≤3.5 mmol/L）或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）；
• 5) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）延长≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
• 8. 美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分0~2分（见附录 5）；
• 9. 预计生存期≥3个月；
• 10. 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少100天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性受试者在随机分组前14天内的血妊娠试验必须为阴性；
• 11. 愿意并能够遵循本方案规定的禁忌和限制事项。

主要排除标准

• 1. 既往发生过与任何T细胞重定向治疗（例如，CD-3重定向技术或CAR-T细胞疗法）相关的3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）；
• 2. 受试者在随机分组前接受过以下既往抗肿瘤治疗：
• 1) 既往接受过GPRC5D靶向治疗；
• 2) 3个月内接受过基因修饰的过继性细胞治疗（例如嵌合抗原受体修饰的T细胞[CAR-T]、自然杀伤[NK]细胞）；
• 3) 在21天内或至少5个半衰期内（以更长时间为准）接受过靶向治疗、试验性药物治疗，或侵入性的试验性医疗器械；
• 4) 在21天内使用过单克隆抗体治疗；
• 5) 在21天内接受过细胞毒性治疗；
• 6) 在14天内接受过蛋白酶体抑制剂治疗；
• 7) 在7天内接受过免疫调节剂治疗；
• 8) 在14天内接受过放射疗法（作为姑息治疗的低剂量放疗[10~30Gy]除外）。
• 3. 对塞利尼索和泊马度胺均难治或不耐受，与特定试验用药品相关的排除标准包括：1）既往接受过塞利尼索治疗，且对塞利尼索难治或不耐受的受试者无资格接受Sd作为对照治疗；2）既往接受过泊马度胺治疗，且对泊马度胺难治或不耐受的受试者无资格接受Pd作为对照治疗；
• 4. 存在吞咽困难或可能影响药物吸收的活动性消化道功能障碍；
• 5. 在随机分组前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或预期在研究期间需要接种减毒活疫苗；
• 6. 除了周围神经病变（排除≥2级）或脱发外，既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至基线水平或≤1级；
• 7. 在随机分组前14天内接受皮质类固醇激素的累计等效剂量相当于≥140 mg泼尼松；
• 8. 接受过以下任一治疗：
• 1) 随机分组前6个月内接受过异基因干细胞移植。接受过异体移植的受试者必须已停用所有的免疫抑制剂至少6周，并且没有移植物抗宿主病（GVHD）的症状或体征；2) 随机分组前2周内接受过自体干细胞移植。
• 9. 中枢神经系统（CNS）受累，或多发性骨髓瘤累及脑膜的临床症状和体征。如果两者中任意一种疑似诊断，则要求全脑核磁共振成像（MRI）和腰椎穿刺细胞学检查呈阴性；
• 10. 确诊浆细胞白血病（按照标准分类，外周血循环浆细胞≥5%）、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征（多发神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白[M蛋白]和皮肤病变）或原发性轻链型淀粉样变性；
• 11. 签署知情同意前5年内有其他恶性肿瘤史的受试者（治愈的基底细胞皮肤癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌除外）；
• 12. 已知对试验用药品或其辅料有过敏反应、超敏反应或不耐受；
• 13. 需要持续吸氧才能维持足够血氧饱和度水平的肺损害；
• 14. 存在以下心脏疾病：纽约心脏病协会Ⅲ期或Ⅳ期充血性心力衰竭；入组前6个月内发生过心肌梗死或接受过冠状动脉搭桥术；有临床意义的室性心律失常病史或不明原因的晕厥；严重的非缺血性心肌病病史；
• 15. 任何严重的基础疾病，例如：
• 1) 受试者处于乙型肝炎病毒（HBV-DNA阳性）或丙型肝炎病毒活动期（HCV-RNA阳性），梅毒螺旋体抗体阳性（非特异性抗体阴性受试者可纳入筛选）或人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性；
• 2) 严重活动性、需静脉注射抗生素治疗的病毒、细菌和系统性真菌感染；
• 3) 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病史；除外白癜风、已消退的儿童特应性皮炎以及既往的Graves病（随机分组前根据临床症状和实验室检查，受试者甲状腺功能正常）；
• 4) 基础疾病不利于受试者在研究中心接受或耐受计划治疗、理解知情同意书，或者任何研究者认为参加研究不符合受试者最佳利益（例如损害健康）的状况，或者任何可能会阻止、限制或混淆研究方案规定评估的其他状况。
• 16. 怀孕、处于哺乳期、或在参加本研究期间或研究治疗末次给药后100天内计划怀孕；
• 17. 入组本研究时或末次给药后100天内有生育计划的男性受试者18. 在随机分组前的2周内曾经做过重大外科手术，或尚未从手术中完全恢复，或者在预期参与本研究治疗期间至末次给药后2周内计划进行手术（注：计划进行局麻手术的受试者可以参加本项研究）；
• 19. 动静脉血栓栓塞事件，包括脑血管意外或存在脑卒中或短暂性脑缺血发作史、肺栓塞、深静脉栓塞或其他严重血栓栓塞事件；已痊愈的深静脉或浅静脉血栓栓塞事件除外；
• 20. 随机化前6个月内重要脏器出血的受试者；
• 21. 根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或研究者认为不适合入组的受试者。

开展城市与研究中心

本项目在 25 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：广东省、江苏省、重庆市、北京市、上海市、山东省、浙江省、安徽省、福建省、新疆维吾尔自治区、内蒙古自治区、山西省、广西壮族自治区、陕西省、湖南省、江西省、湖北省、四川省、黑龙江省、辽宁省、吉林省、河北省、河南省、天津市、云南省

关于多发性骨髓瘤临床试验

多发性骨髓瘤起源于浆细胞，以骨痛、贫血、肾功能异常为主要表现。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂与 CD38 单抗的联合方案是常见治疗组合，复发难治人群的在研方案较多。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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