ADC实体瘤后线I期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为抗体偶联药物（ADC），靶点未明确，可能为针对实体瘤高表达抗原（如HER2、TROP2、CLDN18.2等）的ADC。适应症为至少接受过二线系统治疗后进展的晚期胃癌、结直肠癌和胰腺癌，属于后线治疗。ADC由单克隆抗体、连接子和细胞毒载荷（可能为拓扑异构酶I抑制剂，因排除标准中排除了既往接受过该类ADC）组成。

18-75岁，经标准治疗失败的晚期或转移性胃癌、结直肠癌、胰腺癌患者

药物作用机制

ADC药物通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面抗原，形成受体介导的内吞作用进入细胞，随后连接子在溶酶体中被降解，释放细胞毒载荷，导致DNA损伤或微管抑制，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，抗体部分可能介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）等免疫效应，增强抗肿瘤活性。

入组条件

主要入选标准

• 1. 自愿参加试验，并签署 ICF。
• 2. 年龄≥18 岁且≤75 岁，性别不限。
• 3. 剂量递增阶段的递增队列，需为经组织学或细胞学确认的晚期或转移性恶性实体瘤受试者，且经充分标准治疗失败或不耐受标准治疗或无有效标准治疗，
• 包括但不限于胃癌（包括食管胃结合部腺癌）、结直肠癌、胰腺癌等。
• 4. 剂量递增阶段的回填队列和剂量扩展阶段，需为经组织学或细胞学确认的晚期或转移性胃癌（包括食管胃结合部腺癌）、结直肠癌、胰腺癌。
• a) 胃癌（包括食管胃结合部腺癌）：组织学或细胞病理学确诊的不可手术切除的局部晚期或复发/转移性胃腺癌或食管胃结合部腺癌；受试者至少接受过二线系统治疗后出现疾病进展或不可耐受的毒性，无可用标准治疗。其中必须包括含铂/氟尿嘧啶联合化疗，无论是否同时联合抗程序性死亡受体 1（PD-1）治疗；HER2 阳性者需要既往抗 HER2 治疗失败；
• b) 结直肠癌：组织学或细胞病理学确诊的不可手术切除的局部晚期或复发/转移性结肠或直肠腺癌；受试者至少接受过二线系统治疗后疾病进展或毒副作用不可耐受，无可用标准治疗。既往标准治疗必须包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗血管内皮生长因子治疗或抗表皮生长因子受体治疗。
• c) 胰腺癌：组织学或细胞病理学确诊的不可手术切除的局部晚期或复发/转胰腺导管腺癌；受试者至少接受过一线系统治疗后疾病进展或毒副作用不可耐受，无可用标准治疗。
• 5. 要求提供肿瘤组织样品送中心试验室进行免疫组化检测。
• a) Ia（剂量递增队列），筛选期收集受试者既往 2 年内的存档组织（5 张未染色切片）或者新鲜组织用于中心实验室进行分子表达检测，回顾性检测MUC17 的表达状态（记录免疫组化染色强度、阳性细胞百分比）；
• b) Ia（剂量回填队列）及 Ib 剂量扩展阶段，预筛选期收集受试者既往 2 年内的存档组织（5 张未染色切片）或者新鲜组织用于中心实验室进行分子表达检测，前瞻性检测 MUC17 的表达状态（记录免疫组化染色强度、阳性细胞百分比），只有检测为 MUC17 表达阳性的人群才可以纳入研究，MUC17 表达阳性定义为中心实验室确认≥10%肿瘤细胞 MUC17 膜蛋白表达强度 1+、2+或 3+。
• 6. ECOG 体能状态评分为 0 或 1（附件 2）。
• 7. 预计生存时间>3 个月。
• 8. 根据实体瘤疗效评价标准 v1.1（RECIST v1.1，附件 3）判断，Ia 阶段受试者必须至少有一个可评估的病灶，Ib 阶段必须至少有一个可测量的病灶（位于既往接受过放疗区域的肿瘤病灶将不被视为可测量病灶，除非有足够的依据显示放疗后病灶出现明确的影像学进展；Ib 阶段受试者的可测量病灶应除外活检病灶）。
• 9. 通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能（筛选期实验室检查前 14 天内不允许给予细胞生长因子及其他纠正治疗的药物）：
• a) 血液学：a) 中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L（1500/mm3）；b) 血小板计数≥90×109/L（检查前 14 天内未输注血小板）；c) 血红蛋白≥9.0 g/dL（检查前30天内未输注红细胞）；
• b) 肝脏：a) 血清 TBIL≤1.5×正常值上限（ULN）；b) AST 和 ALT≤3×ULN（对于有肿瘤肝脏转移的受试者≤5×ULN）；c) 血清白蛋白≥30 g/L（检查前 21 天内未输注白蛋白）；
• c) 肾脏：血肌酐≤1.5×ULN；或肌酐清除率≥60 mL/min（根据慢性肾病流行病学合作研究[CKD-EPI]公式计算，见附件 4）；
• d) 凝血功能：血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数[凝血酶原时间{PT}和 APTT]处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。
• 10. 有生育能力的女性必须愿意从签署知情同意开始至研究治疗末次给药后7个月内采取 2 种适当的屏障避孕法或屏障避孕法加激素避孕法预防妊娠或在整个研究期间避免异性性行为；男性受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后 4 个月内采取充分的避孕措施（见附件 5）。
• 11. 有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。

主要排除标准

• 1. 既往接受过拓扑异构酶I抑制剂的ADC治疗。
• 2. 存在以下治疗的受试者：
• a) 在首次给药前4周内接受过大型手术，但除外小手术，比如阑尾炎、肿瘤活检组织获取等；
• b) 首次给药前4周内接受骨髓（等同于骨盆骨髓面积）或大范围放射治疗；研究药物首次给药前2周内接受过局部放疗（如胸椎和肋骨放射治疗）；
• c) 首次给药前2周内持续接受过全身皮质类固醇给药（>10 mg/天强的松或等效药物；如果接受全身皮质类固醇给药剂量已稳定4周，则允许使用低剂量皮质类固醇，如≤10 mg/天的强的松或等效药物）；
• d) 首次给药前4周或5个半衰期（以较短者为准，但至少 2 周）曾接受过其它系统性抗肿瘤治疗的受试者，或 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药的受试者。
• 3. 在过去 2 年内存在活动性恶性肿瘤，但参加研究的肿瘤和已治愈的局部肿瘤除外，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、
• 乳腺原位癌等。
• 4. 受试者尚未从既往治疗或其他抗癌治疗产生的相关 AE（脱发、≤2 级感觉神经病变或根据研究者的判断不构成安全性风险的其他≤2 级AE是可接受的）中恢复（即恢复至≤1级或基线）。
• 5. 已知活动性中枢神经系统转移。未经治疗但无症状的，或治疗后有影像学证明无进展状态持续至少4周，且至少2周内无需激素或抗癫痫治疗的脑转移
• 受试者可考虑入组。脑膜转移无论有无症状均须排除。
• 6. 符合下列任一条件的心脑血管疾病/症状/指征的受试者：
• a) 静息状态下心电图提示 QTc 间期延长，根据 Fridericia 公式，QTcF>480 ms；或有先天性长 QT 综合征病史或家族史；
• b) 任何有临床意义的重要的静息 ECG 在节律、传导或形态方面的异常，如完全性左束支传导阻滞、III 度传导阻滞；有临床意义的室性心律失常病史（如持续的室性心动过速，室颤，尖端扭转型室性心动过速）；
• c) 左室射血分数（LVEF）<50%；
• d) 既往有心肌收缩力下降的病史，且在研究给药前6个月内出现过相关症状者：如心肌梗死、不稳定心绞痛、慢性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]≥III 级）；既往有心脑血管病史，且在研究给药前6个月内出现过相关症状者：冠脉/外周动脉血管搭桥、脑梗塞、脑出血或短暂性脑缺血发作造成相关症状等；
• e) 药物治疗未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）。
• 7. 筛选时患有活动性梅毒、免疫缺陷疾病（HIV）、活动性肝炎（乙型肝炎病毒[HBV]、丙型肝炎病毒[HCV]），但除外无症状的慢性乙肝或丙肝携带者。活
• 动性HBV、HCV 和HIV阳性感染定义为：
• a) 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV 脱氧核糖核酸（HBV-DNA）≥2000 IU/mL 或 104 拷贝数/mL 者，HBV 感染者应根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；
• b) HCV 抗体阳性且 HCV 核糖核酸（HCV-RNA）检测值超过研究中心 ULN；
• c) HIV 抗体阳性。
• 8. 有间质性肺炎、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）发现活动性肺炎证据；既往因肺炎使用过激素冲击疗法。
• 9. 完全或不完全肠梗阻或影像学检查报告有肠梗阻风险，消化道有巨大溃疡具有穿孔风险的患者。
• 10. 患有其他可能影响研究药物疗效和安全性的疾病，包括但不限于：
• a) 在开始研究用药前 2 周内发生的需抗生素治疗的活动性感染；
• b) 活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，包括但不限于炎症性肠病、自身免疫性肝炎、格林-巴雷综合征、脱髓鞘性疾病、广泛性皮炎、免疫相关性间质性肺炎，或需要药物控制的 Grave’s 病；
• c) 原发性免疫缺陷病史；
• d) 活动性肺结核；
• e) 签署知情前 4 周内有临床明显出血或明显出血倾向的患者，如胃肠道出血、出血性胃溃疡、血管炎等；存在严重腹泻（NCI-CTCAE v5.0 ≥2 级），或长期慢性腹泻且研究者评估对患者安全性有影响；
• f) 任何严重或未控制的系统性疾病，包括未控制的糖尿病，其他严重的精神、神经、心血管或呼吸等系统疾病。
• 11. 筛选期有大量或有症状的中等量胸腔积液、心包积液、腹腔积液，且经穿刺引流等治疗仍控制不佳。
• 12. 筛选前6个月内需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓事件；输液器相关的血栓形成除外。
• 13. 既往进行过实体器官移植。
• 14. 已知或怀疑对研究药物成份或其类似物过敏。
• 15. 孕妇和哺乳期女性。
• 16. 研究者认为受试者不适合参加本研究（如不符合受试者最获益的治疗、受试者依从性差等）。
• 17. 给药前1周内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过 CYP3A4 强效抑制剂，或预期在研究干预期间和末次给药后30天内需要长期使用 CYP3A4 强效抑制剂（附件 6）。

开展城市与研究中心

本项目在 12 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：河南省、辽宁省、山西省、湖北省、黑龙江省、山东省、福建省、天津市、江西省、四川省、上海市、浙江省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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