ABSK131 PRMT5抑制剂实体瘤I期

项目信息一览

项目简介

ABSK131是一种口服小分子抑制剂，靶向PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5），用于治疗MTAP缺失的晚期实体瘤。MTAP基因纯合缺失常见于多种肿瘤，如非小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌等，导致肿瘤细胞对PRMT5抑制敏感。该药正处于I期临床试验阶段，针对标准治疗失败的患者。

18岁及以上，MTAP缺失的晚期实体瘤，标准治疗失败或不耐受

药物作用机制

ABSK131通过抑制PRMT5酶活性，减少底物蛋白的对称性二甲基精氨酸修饰，从而干扰肿瘤细胞的RNA剪接、DNA损伤修复和细胞周期进程。在MTAP缺失的肿瘤细胞中，由于代谢产物MTA积累，PRMT5活性部分受抑，药物可进一步抑制PRMT5，导致合成致死效应，选择性杀伤肿瘤细胞。

入组条件

主要入选标准

• 1. 在筛选前，患者应理解知情同意书，并自愿在知情同意书上签名并注明日期。
• 2. 18 岁及以上的男性和女性。
• 3. 经组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期实体瘤患者；已接受过标准治疗并出现进展，标准治疗难治或不耐受，或缺乏针对特定肿瘤类型的标准治疗。
• 4. 基于中心实验室检测或申办方接受的本地报告（取决于是否有区域基因检测）的 MTAP 基因纯合缺失，或基于中心实验室检测的肿瘤中MTAP 表达缺失的患者（剂量递增阶段低剂量组可接受由本地实验室报告的 CDKN2A 基因缺失）。
• 5. 患者应提供既往肿瘤样本，如果既往肿瘤样本不足，则需在基线时进行肿瘤活检。
• 6. 不同队列的特定入选标准：
• 回填队列和扩展队列：
• 患有以下任一种癌症且既往接受过不超过 3 线治疗：
• 1) NSCLC：必须接受过既往含铂化疗和免疫治疗（携带可靶向突变的患者可在纳入本试验之前放弃免疫治疗，但之前必须接受过铂类化疗）。具有可靶向突变（如 ROS1、ALK、BRAF 和 EGFR 等）的患者必须接受过获批的靶向治疗；
• 2) 胰腺癌：必须接受过针对晚期或转移性疾病的化疗（如含吉西他滨的方案或改良的 FOLFIRINOX 方案等）；
• 3) 食管癌：必须接受过针对晚期或转移性疾病的氟嘧啶和含铂化疗；
• 4) 胃癌：必须接受过针对晚期或转移性疾病的氟嘧啶和含铂化疗；
• 5) 间皮瘤：必须接受过针对晚期或转移性疾病的含铂化疗和包含 PD-1/L1 抑制剂的治疗；
• 6) 其他：必须接受过至少一种针对晚期或转移性疾病的治疗，除非无标准治疗。
• 食物影响：
• a. 能够在 30 分钟内食用一顿标准高脂餐。
• b. 无原发性消化道肿瘤或转移。
• 7. 患者必须有至少一个可测量的靶病灶（根据 RECIST v1.1）
• 8. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。
• 9. 预期寿命≥3 个月。
• 10. 器官功能和骨髓功能良好，研究药物首次给药前 14 天内的筛选期检查满足：
• a. 剂量递增患者中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，其他部分≥1.0×109/L（筛选检查前 7 天内未使用造血集落刺激生长因子[例如 G-CSF、GM-CSF、M-CSF]）
• b. 剂量递增患者血小板计数（PLT）≥100×109/L，其他部分血小板计数（PLT）≥75×109/L（筛选检查前 14 天内未输血）
• c. 血红蛋白（Hb）≥90 g/L（筛选检查前 7 天内未输血）
• d. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（记录有 Gilbert 综合征的受试者<2.0×ULN，或间接胆红素水平提示肝外升高来源的受试者<3.0×ULN）
• e. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（存在肝转移时≤5×ULN）
• f. 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率（Crcl）≥60 mL/min
• g. 电解质：镁在 0.85-1.25 倍机构正常值范围内，钠≥130 mmol/L，钾在机构正常值范围内
• 11. 在使用或不使用降压药的情况下，血压（BP）得到充分控制，定义为筛选期 BP≤150/90 mmHg，且首次给药前 1 周内降压药物使用无变化。
• 12. 未接受手术绝育的男性或育龄女性患者必须同意在研究治疗期间和研究药物末次给药后约 6 个月内采取高效避孕措施。未接受过输

主要排除标准

• 1. 已知对 ABSK131 的任何成分存在过敏或超敏反应。
• 2. 既往接受过 PRMT5 或 MAT2A 抑制剂治疗。
• 3. 患有另一种活动性原发恶性肿瘤，但以下除外：
• a. 经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• b. 经充分治疗且受试者目前处于缓解期的 I 期癌症，或c. 受试者已无病生存≥3 年的任何其他癌症
• 4. 无法吞咽胶囊或有吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病、胃或小肠切除术后、有症状的炎症性肠道疾病或溃疡性结肠炎、部分或完全性肠梗阻、或目前存在表现为腹泻的消化道疾病。如果患有以上任何疾病，研究中心工作人员应与申办方讨论，确定患者的入组资格。
• 5. 在研究药物首次给药前规定的时间范围内出现以下任何一种情况：
• a. ≤2 周或 5 个药物半衰期内（以较短者为准）接受过既往全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗或具有抗肿瘤适应症的中草药
• b. 4 周内接受过抗体治疗和其他试验药物治疗
• c. 2 周内接受过治疗性或姑息性放疗
• d. 4 周内接受过大手术。或筛选前任何手术伤口感染、裂开或未完全愈合
• e. 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗死、未得到控制的心绞痛、重度未得到控制的室性心律失常或存在急性缺血的心电图证据
• 6. 既往化疗、放疗以及其他抗肿瘤治疗（包括免疫治疗）所引起毒性的严重程度未降低至≤1 级（CTCAE v5.0），除非符合入排标准；或为脱发、白癜风、激素替代治疗后稳定的甲状腺功能减退症；或 2 级外周神经毒性。
• 7. 首次给药前 2 周内接受过 CYP3A 酶的强效抑制剂或诱导剂（对于圣约翰草，为 3 周内）；首次给药前 3 天内食用葡萄柚汁、葡萄柚杂交品种、石榴、杨桃、柚子、塞尔维亚橘子或果汁产品。
• 8. 首次给药前 7 天内使用质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑或泮托拉唑。
• 9. 影像学（CT 或 MRI）显示肿瘤侵犯大血管（如主动脉、肺动脉、肺静脉、腔静脉等）或有出血风险（如食管胃底静脉曲张）。
• 10. 目前存在脊髓压迫（有症状或无症状仅影像学检查发现）、软脑膜疾病（有症状或无症状）或有症状的不稳定脑转移。有脑转移病史且稳定≥28 天的患者可入组，入组前至少 2 周内未使用过类固醇治疗。
• 11. 心功能受损或具有临床意义的心脏病，包括以下任一情况：
• a. 纽约心脏病协会 III 级或 IV 级（附录错误!未找到引用源。）心脏病、活动性缺血或任何其他未得到控制的心脏疾病（如心绞痛）、需要治疗的具有临床意义的心律失常或充血性心力衰竭。
• b. 基线时心率校正的 QT 间期延长（基于筛选时重复三次心电图测量的平均 QTcF＞470 ms）（注：QTc 间期采用 Fridericia’s 公式校正）。
• c. 在研究治疗首次给药前 2 周内，有任何增加 QTcF 延长风险或心律失常事件风险的因素，如先天性长 QT 综合征，或正在接受被归类为已知存在尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险的药物治疗（见章节 5.14.2.3）。
• d. 左心室射血分数（LVEF）<50%或低于机构正常值下限（以较高者为准）。
• 12. 已知患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病，或者 HIV 1/2 抗体检测阳性。
• 13. 根据以下结果和/或标准排除肝炎感染：
• a. 活动性乙型肝炎感染：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）或乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）检测结果呈阳性。HbsAg 或抗 HBc 检测结果呈阳性但 HBV-DNA 检测结果低于检测限的患者可以入组
• b. 活动性丙型肝炎感染：丙型肝炎病毒抗体呈阳性。如果检测到丙型肝炎病毒抗体（抗 HCV），须采用聚合酶链式反应（PCR）测定丙型肝炎病毒 RNA。抗 HCV 呈阳性但 HCV RNA 结果为阴性的患者可以入组
• 14. 难治性/未得到控制或首次给药前 2 周内需要治疗的腹水、胸腔积液或心包积液。
• 15. 确认患有或疑似（非感染性）间质性肺病/肺部炎症或病史，需口服/静脉注射类固醇或吸氧治疗或既往存在。
• 16. 孕妇或哺乳期女性，妊娠的定义为女性受孕至终止妊娠的状态，通过研究药物给药开始前 7 天内的人绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室检测阳性结果确认。
• 17. 在首次给药前 4 周内接种活疫苗或减毒疫苗，但接种灭活疫苗（如COVID-19 疫苗、灭活流感疫苗）除外。
• 18. 接受过同种异体组织/实体器官移植。
• 19. 患有已知的精神或物质滥用障碍，影响受试者配合研究要求。
• 20. 任何其他有临床意义的合并症，例如未得到控制的肺部疾病、活动性感染、或者研究者认为可能会影响方案依从性、影响研究结果判读或者增加患者安全性风险的任何其他情况。

开展城市与研究中心

本项目在 11 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：重庆市、江西省、湖北省、黑龙江省、上海市、四川省、江苏省、湖南省、山东省、辽宁省、河南省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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