CCR8单抗联合PD-1实体瘤二线免疫II期

项目信息一览

项目简介

本研究涉及的试验药物为靶向CCR8的单克隆抗体，联合特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）用于治疗既往抗PD-1/PD-L1治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤（以胃癌和子宫内膜癌为主）。CCR8是趋化因子受体，在肿瘤浸润性调节性T细胞（Treg）上高表达，是肿瘤免疫微环境中的关键免疫抑制靶点。该联合方案旨在通过阻断CCR8解除Treg介导的免疫抑制，并协同PD-1阻断恢复T细胞抗肿瘤活性，为PD-1/PD-L1耐药患者提供新选择。

18岁以上，MSI-H/dMMR晚期实体瘤，抗PD-1/PD-L1治疗失败，ECOG 0-1

药物作用机制

CCR8单抗通过特异性结合肿瘤微环境中的Treg表面CCR8受体，可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除Treg，从而减少免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）的分泌，增强效应T细胞的增殖和杀伤功能。特瑞普利单抗作为PD-1抑制剂，可阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，解除对T细胞的抑制信号，恢复其抗肿瘤免疫应答。两者联合可协同重塑肿瘤免疫微环境，克服既往PD-1/PD-L1治疗后的耐药，尤其对MSI-H/dMMR肿瘤可能具有增强的免疫激活效应。

入组条件

主要入选标准

• 1. 病理学确诊的晚期实体瘤患者，存在无法手术切除的晚期或转移的证据。并由申办方指定的中心实验室经 PCR 方法确认 MSI-H 或经 IHC 方法确认 dMMR 状态。
• 2. 年满 18 岁。
• 3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0-1 分。
• 4. 根据 RECIST v1.1 评估确定，至少有 1 个可测量病灶。正电子发射断层(PET)扫描和超声检查不能用于诊断目的。
• 5. 既往接受抗 PD-1/PD-L1 类药物单药治疗或联合（同步或序贯）其他系统性治疗失败的不可切除或转移性晚期 MSI-H/dMMR 实体瘤，既往系统性治疗方案中仅有 1 个线数的治疗方案含抗 PD-1/PD-L1 类药物，结直肠癌既往治疗线数不超过 3 线，其他实体瘤治疗既往治疗线数不超过 2 线，具体包括以下 4 种情况：
• （1）一线经抗 PD-1/PD-L1 类药物单药或联合其他系统性治疗失败；
• （2）一线经抗 PD-1/PD-L1 类药物单药治疗失败，且二线经其他系统性治疗失败；
• （3）一线经除抗 PD-1/PD-L1 类药物的其他系统性治疗失败，且二线经 PD-1/ L1 类药物单药或联合其他系统性治疗失败；
• （4）结直肠癌参与者，除以上情况外，允许入选既往接受过抗PD-1/PD-L1 类、氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的参与者。
• 治疗失败定义为治疗期间或治疗后发生经证实的客观影像学进展，或发生经病理学（组织/细胞学）确认的症状性疾病进展（例如，通过超声检查记录的任何新发恶性积液或恶性积液恶化）。参与者既往至少连续接受抗 PD-1/PD-L1 类药物治疗 4 周期。
• 6. 参与者应提供组织样本：必须提供 5~10 张福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE)的手术切除的肿瘤组织切片（若是穿刺样本建议提供10-15 张切片），用于筛选期检测 MSI 或 MMR。组织样本要求为新鲜获取标本（优选）或入组前 3 年内（建议提供首次研究用药前 6 个月内标本、且取得样本后未接受过系统性治疗）并且采集于非放疗部位的标本。无法在筛选期提供用于 MSI 或 MMR 检测的充足肿瘤组织切片的参与者不可入组本研究。确实无法提供足够/采集肿瘤组织样本用于其他生物标志物检测的参与者，由研究者与申办方讨论决定是否可以入组。
• 此外建议额外提供大约 7 张手术或穿刺组织切片，用于 CCR8 和PD-L1 的检测。
• 7. 既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至 0-1 级（根据 NCI CTCAE v5.0）或者至入组/排除标准所规定的水平。脱发、疲劳和听力损伤等研究者认为对参与者不产生安全性风险的其他毒性除外。
• 8. 有充足的器官和骨髓功能，定义如下：
• 1) 血常规检查：（筛查前 14 天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、未使用药物纠正）
• a) 白细胞计数（WBC）≥ 3,000/mm3(3.0 × 109/L)
• b) 嗜中性粒细胞计数（ANC）≥ 1,500/mm3(1.5 × 109/L)；
• c) 血小板计数（PLT） ≥ 100,000/mm3（100 × 109/L）；
• d) 血红蛋白（Hb）≥ 9.0 g/dL（90 g/L）；
• 2) 生化检查：（筛查前 14 天内未输注白蛋白）
• a) 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL（30 g/L）；
• b) 血清肌酐 ≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）；
• c) 总胆红素（BIL）≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）；
• d) 谷草转氨酶（AST/SGOT）和谷丙转氨酶（ALT/SGPT）水平 ≤ 2.5 倍正常值上限（ULN），肝转移患者应≤ 5×ULN；
• 3）国际标准化比值（INR）≤ 1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 倍 ULN；
• 4）尿蛋白< 2+；如果尿蛋白≥ 2+，则 24 小时尿蛋白定量显示蛋白质必须≤ 1g。
• 9. 不具生育能力是女性定义为已达到绝经后状态，或已进行过有医疗记录的双侧卵巢切除术。男性参与者及具有生育能力的女性参与者必须同意在试验期间和试验药物末次给药后 6 个月内采用 1种经医学认可的避孕措施。首次研究给药前 3 天内血清妊娠试验必须是阴性，且不在哺乳期。
• 10. 经本人同意并已签署知情同意书，愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗、实验室检查及其他试验程序。

主要排除标准

• 1. 存在无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统转移，可以表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。至入组前至少 14 天，若 CNS 转移已经过充分治疗（手术或放疗），且神经系统症状能够恢复至基线水平（与CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），可以入组研究。
• 2. 入组前 14 天内存在经过穿刺引流等治疗仍无法控制的胸水、腹水；伴有临床症状的或中等量及以上的心包积液。
• 3. 参与者体重在入组前 2 个月内下降超过 20%。
• 4. 控制不良的肿瘤相关疼痛者，对于需要镇痛药治疗的，在参加研究前必须接受稳定剂量的治疗至少持续一周。
• 5. 在入组前接受过以下治疗或药物：
• a) 入组前接受过靶向 CCR8、CTLA-4 的药物，或其他作用于调节性 T 细胞（Treg，regulatory T cell）的治疗。
• b) 入组前 28 天之内进行过大手术（因诊断需要进行的组织活检和经外周静脉穿刺置入中心静脉导管操作[PICC]/输液港植入术是允许的）。
• c) 入组前 14 天之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻和吸入性皮质类固醇或生理剂量的系统性类固醇激素（即不超过
• 10 mg/d 泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇）、以及因预防造影剂过敏使用小剂量皮质类固醇。
• d) 入组前 28 天内或计划在研究期间及研究药物治疗结束后 60天内接种减毒活疫苗。
• e) 入组前 28 天内接受抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗或者肿瘤栓塞术）。
• f) 入组前 14 天内接受过具有明确抗肿瘤作用的中药治疗。
• 6. 曾接受抗肿瘤免疫治疗并出现≥3 级免疫相关不良事件（irAE）或≥2 级免疫相关性心肌炎；曾接受抗肿瘤免疫治疗发生 irAE，根据最新版《CSCO 免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》达到永久停药标准者。
• 7. 进入研究前 5 年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，可进行局部治疗且有明确病历记录为已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外。
• 8. 已知自身免疫性疾病病史的参与者，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、格林-巴利综合征、多发性硬化症或肾小球肾炎，除外稳定剂量激素替代治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退病。
• 9. 入组前 3 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向；入组前 6 个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。
• 10. 存在>1 级的外周神经病变。
• 11. 入组前 6 个月内出现过胃肠道穿孔和/或胃肠道瘘。
• 12. 在开始研究治疗之前 6 个月内曾患肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻：在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确（外科）治疗以消退症状时，患者或许可入组研究。
• 13. 存在间质性肺病、非感染性肺炎或无法控制的系统性疾病（如：糖尿病、高血压、肺纤维化和急性肺炎等）。
• 14. 已知对研究药物或其任何辅料过敏；或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应。
• 15. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染者。以下情况允许入组：
• a) 乙肝病毒表面抗原（HbsAg）阳性，伴或不伴乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性的患者，如 HBV DNA < 500 IU/mL 或研究中心检测参考值下限时，结合临床治疗、表现等经研究者判断排除活动性感染者；
• b) 丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者 HCV RNA 阴性时。
• 16. 存在未能良好控制的心脏临床症状或疾病：
• a) 按照纽约心脏病协会（NYHA）标准 2 级及以上心功能不全。
• b) QTc > 480 ms；QTc 间期以 Fridericia 公式计算。
• c) 左室射血分数（LVEF）<50%。
• d) 严重/不稳定性心绞痛。
• e) 入组前 12 个月内，发生过心肌梗死。
• f) 有临床意义的室上性或室性心律失常以及症状性充血性心力衰竭。
• 17. 入组前 4 周内全身性使用抗生素≥ 7 天，或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）。
• 18. 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。
• 19. 入组前 4 周内参与过任何其他药物临床研究，或距离末次研究用药不超过 5 个半衰期。
• 20. 已知有精神类药物滥用或吸毒史。
• 21. 存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的患者。

开展城市与研究中心

本项目在 25 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：北京市、江苏省、江西省、河南省、安徽省、山西省、山东省、吉林省、黑龙江省、辽宁省、上海市、浙江省、福建省、广西壮族自治区、海南省、广东省、云南省、贵州省、重庆市、湖南省、陕西省、甘肃省、新疆维吾尔自治区、河北省、天津市

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

报名流程

常见问题

温馨提示

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