PARG抑制剂DDR突变实体瘤多线I期

项目信息一览

项目简介

本研究药物为PARG抑制剂，属于小分子靶向药物，主要靶向聚ADP核糖水解酶（PARG）。该药物用于治疗携带DDR（DNA损伤修复）相关基因突变（如BRCA1/2、ATM、PALB2等）或CCNE1扩增的局部晚期或转移性实体瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、肠癌和胃癌等。PARG抑制剂通过阻断DNA单链断裂修复中的关键步骤，在DDR缺陷的肿瘤细胞中积累DNA损伤，从而选择性杀伤肿瘤细胞。

18岁以上，标准治疗失败或无标准方案的局部晚期或转移性实体瘤，含BRCA/HRR突变或CCNE1扩增

药物作用机制

PARG（聚ADP核糖水解酶）是DNA损伤修复通路中的关键酶，负责降解PARP催化生成的聚ADP核糖链。PARG抑制剂通过抑制PARG活性，导致PAR化修饰的蛋白质无法正常去修饰，进而干扰DNA损伤修复的启动，尤其在HRR（同源重组修复）缺陷的肿瘤细胞中，造成DNA损伤积累和复制应激，最终诱导细胞凋亡。该机制与PARP抑制剂类似，但靶点不同，可能对PARP抑制剂耐药的患者有效。

入组条件

主要入选标准

• 1.自愿加入本研究,签署知情同意书,依从性好,能配合随访。
• 2.年龄:＞18岁(含边界值,以签署知情同意当日计算),性别不限。
• 3.经组织病理学或细胞学证实,标准治疗失败、或无标准治疗方案、或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤,包括BRCA1/2突变和/或其他HRR相关基因突变(包括ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, IFANCL,PALB2 , PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D 和RAD54)(L)的局部晚期或转移性实体瘤(包括卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌、子宫内膜癌、消化道肿瘤、前列腺癌和乳腺癌等),CCNE1扩增的实体瘤(包括卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌、子宫内膜癌、消化道肿瘤和乳腺癌等),以及小细胞肺癌等。所有患者入组前均需提供足够用于检测HRR相关基因突变和/或CCNE1扩增的生物样本。既往BRCA1/2和/或其他HRR
• 相关基因突变的阳性报告和/或CCNE1扩增的NGS结果阳性的报告,经申办者和研究者评估合理后,可作为筛选依据"注:其中入组剂量组1和2(加速滴定组)的患者为经组织病理学或细胞学证实,标准治疗失败、或无标准治疗方案。或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤,对基因突变不作要求。
• 4.ECOG体力状态评分0分或者1分。
• 5.预期生存期>12周。
• 6.器官功能水平必须符合下列要求:
• a)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L;
• b)血红蛋白(HGB)≥90g L;
• c)血小板计数(PLT)≥100×10^9/L;
• d)估计的肌酐清除率≥60mLmin(根据Cockcroftand Gault公式);
• e)血清总胆红素(TBil)≤1.5xULN,对于肝转移或吉尔伯特(GILBERT)综合征的患者允许TBil≤3.0×ULN;AST和ALT≤2.5×ULN,对于肝转移或吉尔伯特(GILBERT)综合征的患者允许AST和ALT≤5×ULN;血清白蛋白(ALB)≥30g/L;
• f)凝血酶原时间(PT)或INR≤1.5×ULN(INR 仅用于未接受抗凝治疗的患者);活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;接受抗凝药物治疗者必须有INR和/或APTT≤
• 预期使用的治疗范围上限。
• 7.根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)V1.1标准,至少有一个可评估的靶病灶。
• 8.既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线水平或NCI-CTCAE版本5.0≤1级(脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外)。
• 9.育龄期女性和男性必须同意从签署知情同意书开始,在研究期间和研究结束后6个月内需采取有效避孕措施(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在给药前的7天内血清或尿妊娠试验阴性,且必须为非哺乳期患者。注:非育龄期女性包括永久绝育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术)和已绝经。对于≥60岁女性,如果在计划入组日期前12个月已停经且无其他医学病因,则认为该名女性已绝经。对于<60岁的女性,如果停止外源性激素治疗后已停经12个月或以上、且促卵泡生成激素(FSH)水平在绝经后范围内,则认为该名女性已绝经。

主要排除标准

• 1.妊娠及哺乳期女性。
• 2.已知对研究药物或其任一辅料严重过敏。
• 3.目前或既往患有其他恶性肿瘤(经充分治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外),除非进行了根治性治疗且有近5年内无复发转移的证据。
• 4.在本研究药物首次给药前4周内或已知药物的5个半衰期内接受过任何全身性抗肿瘤治疗的单克隆抗体靶向治疗、免坡治疗或抗体药物偶联物(ADC)类药物(以时间较短者为准),丝裂霉素或亚硝胺为本研究药物首次给药前6周内,小分子靶向药物或系统化疗为本研究药物首次给药前2周内或已知药物的5个半衰期内(以时间较短者为准);局部姑息性放疗在本研究药物首次给药前2周内;内分泌治疗为本研究药物首次给药前2周内(转移性去势抵抗性前列腺癌患者和乳腺癌患者必要的药物去势治疗除外);具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药为本研究药物首次给药前2周内。
• 5.首次给药前4周内有严重感染者,或前2周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者;伴有活动性肺结核者,首次用药前经过充分治疗并已停止抗结核治疗≥3个月者可以入组。
• 6.在首次使用研究药物前2周内接受输血、重组人血小板生成素、重组人白介素-11、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子,或CYP3A和P-gp的强、中等诱导剂或强、中等抑制剂等治疗。
• 7.临床不稳定的脑转移,定义为有症状,需要类固醇、脱水药物或抗惊厥药物治疗、或需放疗以控制相关症状;存在脑膜转移,脑干转移,脊髓转移和/或压迫。经治疗后的脑转移已无症状,不需类固醇或脱水治疗,且已从前序治疗的急性毒性中恢复的患者,可被纳入研究。
• 8.首次给药前14天内接受过全身使用的皮质类固醇(强的松＞10mg天或等价剂量的同类药物,连续使用时间超过4天)或其他免疫抑制剂治疗的患者:除外以下情况:使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗,短期使用皮质类固醇进行预防治疗,如使用造影剂。
• 9.有无法控制的或重要的心脑血管疾病,包括:
• a)在首次用药前6个月内出现纽约心脏病协会(NYHA)II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死,或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数(LVEF)＜50%;
• b)在首次用药前6个月内出现高危不可控的心律失常:静息时心率>100次/分的房性心动过速、显著室性心律失常(如室性心动过速)或高级房室传导阻滞(如II度房室传导阻滞MobitzII型或III度房室传导阻滞);
• c)原发性心肌病(如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病);
• d)筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病;
• e)有临床意义的QTcF间期延长病史,或筛选期QTcF间期3次心电图(ECG)检查得出的平均校正QT间期(QTC)＞450msec(男性)或>470msec(女性)(仅在第一次ECG提示QTC＞450msec(男性)或＞470msec(女性)时需要复测并取3次平均校正值);长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史;有临床意义的室性心律失常病史;
• f)当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置;
• g)首次用药前6个月内发生过脑血管意外(包括脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作等);
• h)经药物治疗后仍控制不良的高血压(收缩压≥160mmHg,舒张压≥100mmHg)؛
• i)其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病。
• 10.经药物治疗后仍控制不良的糖尿病(糖化血红蛋白>9.0%)。
• 11.无法控制的电解质素乱,可能会影响延长QTc药物的作用(如低钙血症＜1.0mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症＜0.5mmol/L),但允许进行干预治疗后进行复测,复测正常可以入组。
• 12.研究期间不能中断使用可能导致QT延长的药物(如抗心率失常药)。
• 13.存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液(如胸水和腹水)。
• 14.首次给药前4周内进行过需要全身麻醉的大手术或没有从其他临床试验中退出者;入组前2周内,进行过需要局部麻醉硬膜外麻醉的手术、且患者尚未恢复(组织活检除外)。
• 15.有临床意义的以下活动性感染,包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、梅毒。活动性乙型肝炎定义为:HBsAg阳性或HBcAb阳性且HBV-DNA高于检测下限(即各研究中心检验科正常值上限)或>500IUml(以数值较小者为准)的患者,如经过抗病毒治疗后达到HBV-DNA阴性,且在首次给药前至少接受2周抗病毒药物治疗,研究期间原意持续接受抗乙肝病毒治疗的允许入组。活动性丙型肝炎定义为HCV抗体阳性且HCV-RNA高于检测下限(正常值上限)。梅毒螺旋体抗体(TP-Ab)阳性且梅毒非特异性抗体滴度RPR阳性。
• 16.有免疫缺陷病史,包括人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检测阳性,或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史。
• 17.吞咽困难,慢性腹泻或口服吸收障碍的患者(例如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、严重消化道溃疡、胃肠穿孔或急性消化道出血;或既往抗肿瘤治疗有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至2级以下)。
• 18.有出血倾向的患者(例如,活动性消化性溃疡、筛选前6个月内发生出血性卒中、增殖性糖尿病视网膜病变)。
• 19.患有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病或具有提示骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)的患者。
• 20.在试验药物首次给药前4周内接种过减毒活疫苗。
• 21.既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞(PBMC)/骨髓移植治疗史。
• 22.既往有明确的神经或精神障碍史,如痴呆,依从性差者。
• 23.已知患有或既往存在间质性肺病、合并严重肺部疾病(包括但不限于签署知情同意前3个月发生的肺栓塞、严重哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、限制性肺部疾病),或目前存在活动性肺炎/间质性肺炎,且经肺功能检查证实存在肺功能重度受损者。
• 24.其他严重急性或慢性医学或实验室检查异常,可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险,或干扰研究结果,以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。

开展城市与研究中心

本项目在 5 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：上海市、浙江省、辽宁省、天津市、山东省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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