LBL-034双抗GPRC5D复发难治骨髓瘤II期

项目信息一览

项目简介

靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体

≥18岁，复发难治多发性骨髓瘤，既往≥1-3线治疗（含PI、IMiD、抗CD38等），部分队列需伴髓外浆细胞瘤或浆细胞白血病

药物作用机制

LBL-034的作用机制是桥接T细胞与肿瘤细胞：其双特异性结构一端结合T细胞表面的CD3，另一端结合骨髓瘤细胞表面的GPRC5D，从而诱导T细胞活化、增殖并释放细胞毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。此外，T细胞活化可促进细胞因子释放，进一步激活免疫应答，增强抗肿瘤效果。该机制为T细胞重定向疗法，可能引起细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应。

入组条件

主要入选标准

• 1) 同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书；
• 2) 签署知情同意书时年龄≥18岁；
• 3) 根据IMWG的诊断标准（详见错误!未找到引用源。），有初次诊断为多发性骨髓瘤的证明资料；
• 4) 符合复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的界定：
• 复发MM：指曾接受过治疗的骨髓瘤患者在获得明确的疗效且停止相关治疗（≥60天）后出现疾病进展。
• 难治性MM：难治性骨髓瘤分为原发难治和复发难治。原发难治定义为在任何治疗下未获得至少MR的应答疗效的骨髓瘤。复发难治指患者在获得初始疗效（获得≥MR疗效）后，在末次治疗60天内进展的骨髓瘤。
• 5) 对于Ⅰ期临床研究阶段：要求既往接受过≥3线治疗，包括至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）（如硼替佐米、伊沙佐米或卡非佐米等）和一种免疫调节剂（IMiD）（来那度胺或泊马度胺，不包括仅使用过沙利度胺患者）。如果受试者对PI或IMiD治疗不能耐受，研究者评估适合也可以入组。
• 对于Ⅱ期研究阶段队列1：要求既往接受过≥3线治疗的R/R MM（包括至少一种PI、一种IMiD和一种抗CD38单克隆抗体）
• 对于Ⅱ期研究阶段队列2：既往接受过≥1线治疗R/R MM且伴髓外浆细胞瘤（包括至少一种PI、一种IMiD和一种抗CD38单克隆抗体）
• 对于Ⅱ期研究阶段队列3：要求既往接受过≥3线治疗的R/R MM（包括至少一种PI、一种IMiD和一种抗CD38单克隆抗体和一种靶向BCMA的药物）
• 对于Ⅱ期研究阶段队列4：既往接受过≥1线治疗的浆细胞白血病（包括至少一种PI、一种IMiD和一种抗CD38单克隆抗体）
• 6) 有可测定的M蛋白（至少满足以下一种检测方案）：
• a) 血清M蛋白≥500 mg/dL（≥5 g/L）；
• b) 尿M蛋白≥200 mg/24小时；
• c) 如果血清游离轻链（FLC）比率异常，则血清FLC测定受累FLC水平≥10 mg/dL（≥100 mg/L）。
• 对于Ⅰ期剂量递增阶段，不符合上述可测定M蛋白标准的患者通过体格检查或影像学检测到可测量的骨髓浆细胞增多症（≥10%）和/或浆细胞瘤（直径≥1 cm）允许入组。
• 7) 东部肿瘤协作组织体力状况评分标准（ECOG）≤1分；
• 8) 预期生存时间至少12周；
• 9) 符合以下实验室检查结果：血液学指标 血红蛋白≥80 g/L（≥5 mmol/L）（在筛选期实验室检查前7天内未输注红细胞，重组人促红细胞生成素允许
• 使用）
• 血小板≥75×109/L（在筛选期实验室检查前7天内未输注血小板），若骨髓浆细胞比例≥50%，血小板≥ 50，但小于75×109/L也可以入组。
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（在筛选期实验室检查前7天内未使用粒细胞集落刺激因子）
• 血液生化检查
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0倍正常值上限（ULN）
• 肌酐清除率 ≥40 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算CrCL。
• 总胆红素 ≤1.5倍ULN；如吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）患者（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表现为
• 非结合胆红素升高）≤2.5倍ULN。
• 校正后的血清钙浓度 ≤l4 mg/dL（≤3.5 mmol/L）或游离离子钙≤6.5mg/dL（≤1.6 mmol/L）
• 10) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前7天内的血妊娠检测结果必须为阴性。

主要排除标准

• 1) 既往发生T细胞重定向治疗（如CD3重定向技术或CAR-T细胞疗法）相关的3级或更高级CRS和/或ICANS者；
• 2) 既往接受过靶向GPRC5D的药物或研究药物治疗者；
• 3) 在首次使用研究药物前，曾进行过以下抗肿瘤治疗：
•  3个月内使用过基因修饰的过继性细胞疗法（如CAR-T、CAR-NK）；
•  靶向治疗、表观遗传治疗或未上市的临床研究药物或治疗在首次使用研究药物前28天内或5个半衰期内（以较短者为准）；
• 21天内使用单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤；
•  21天内的细胞毒性治疗；
•  14天内的蛋白酶体抑制剂治疗；
•  7天内的免疫调节剂治疗；
•  21天内的放射治疗，姑息性局部放疗除外。
• 4) 有以下任一情况：
•  首次使用研究药物前6个月内接受过异体干细胞移植；接受异体移植的受试者必须停用所有免疫抑制药物6周，且无移植物抗宿主病（GVHD）的迹象方可入组。
•  首次使用研究药物前12周内进行过自体干细胞移植。
• 5) 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
• 6) 在首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；
• 7) 在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（连续14天使用＞10 mg/天或累积剂量＞140 mg的强的松或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；
• 除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
• 8) 中枢神经系统（CNS）受累或有多发性骨髓瘤的脑膜受累的临床症状；
• 9) 患有多发神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变（POEMS）综合征、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、冒烟型骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症或IgM骨髓瘤、或淋巴浆细胞性淋巴瘤；
• 10) 筛选前3年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌（限Ⅱ期临床研究阶段）；
• 11) 有活动性感染，且目前需要静脉抗感染治疗者；
• 12) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
•  有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
•  静息状态下，经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）：男性＞450 ms，女性＞470 ms（校正公式见错误!未找到引用源。）；
•  首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
•  存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；
•  临床无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；
• 13) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
• 14) 已知既往对抗体类药物治疗有严重的超敏反应或已知对LBL-034处方中任何组分过敏；
• 15) 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性；
• 16) 活动性乙肝（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到HBV-DNA检测值高于所在研究中心检验科正常值上限）或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCVRNA阳性）的患者；
• 17) 有间质性肺病、非感染性肺部炎症或控制不良的肺部疾病史，包括但不限于肺纤维化（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）、急性肺病等；
• 18) 首次给药前4周内或计划在研究治疗期间及末次给药后4周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；在首次试验药物输注前2周内及DLT观察期内不允许接受COVID-19疫苗；
• 19) 妊娠期或哺乳期女性；
• 20) 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

开展城市与研究中心

本项目在 13 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：吉林省、广东省、贵州省、山西省、陕西省、浙江省、湖北省、海南省、北京市、安徽省、山东省、河南省、辽宁省

关于多发性骨髓瘤临床试验

多发性骨髓瘤起源于浆细胞，以骨痛、贫血、肾功能异常为主要表现。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂与 CD38 单抗的联合方案是常见治疗组合，复发难治人群的在研方案较多。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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