PD-L1/VEGF双抗实体瘤四线I期

项目信息一览

项目简介

新一代抗体-受体重组蛋白（mAb-Trap），能够同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR这两条信号通路，针对多种晚期实体瘤适应症具有巨大的治疗潜力。

≥18岁，标准治疗失败或不耐受的局部晚期/转移性实体瘤，ECOG 0-1分

药物作用机制

该药物通过mAb-Trap结构同时结合PD-L1和VEGF，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤活性；同时阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤营养供应。双重靶点协同作用，可增强抗肿瘤免疫应答并改善肿瘤微环境，从而发挥抗肿瘤效应。

入组条件

主要入选标准

• 1. 试验参与者须自愿签署知情同意书；试验参与者能够与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究相关规定。
• 2. 年龄≥18 周岁；
• 3. 剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的局部晚期或转移性晚期实体瘤；
• 队列扩展阶段：
• 队列 1：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的晚期不可切除/复发转移软组织肉瘤，病理类型包括但不限于腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、滑膜肉瘤（SS）、平滑肌肉瘤（LMS）、多形性未分化肉瘤（UPS）等；队列 2：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的其他选定晚期实体瘤；
• 队列 3：经组织学或细胞学确诊的，既往经免疫治疗、含铂双药化疗治疗失败的驱动基因阴性晚期肺鳞癌；
• 皮下制剂探索阶段：经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的局部晚期或转移性晚期实体瘤（肝、肾恶性肿瘤除外），第二部分尽量以标准治疗失败的驱动基因阴性晚期肺鳞癌和标准治疗失败的食管鳞癌为主；
• 4. 至少存在 1 个可测量的肿瘤病灶（参照 RECIST 1.1 标准），定义为影像学（CT/MRI）可测量的非淋巴结病灶的最长径 ≥ 10 mm 或者单个病理淋巴结病灶的短径 ≥ 15 mm；剂量递增阶段允许至少存在 1 个可评估的肿瘤病灶；
• 5. 预计生存期大于≥3 个月；
• 6. ECOG 评分为 0 或 1 分；
• 7. 器官或骨髓功能必需满足下列实验室指标标准：
• a. 血液学（开始研究药物治疗前 7 天内未使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）：
• 绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L；血红蛋白≥90 g/L；血小板计数≥100×10^9/L（以血小板正常值范围下限为准）；
• b. 血清总胆红素 ≤ 1.5×正常值上限（ULN）（除非证实患有 Gilbert 综合征）；研究者判断由于无肝转移时，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN；若研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT 和 AST ≤ 5.0×ULN；
• c. 凝血酶原时间（PT） ≤ 1.5×ULN，部分促凝血酶原激酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；国际标准化比率（INR）≤ 1.5×ULN；
• d. 内生肌酐清除率计算值≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
• e. 尿蛋白< 2+或 24 小时尿蛋白定量< 1.0 g；
• f. 左心室射血分数（LVEF）≥50%；
• 8. 既往治疗的毒性已恢复至 1 级[采用 NCI CTCAE 5.0 分级标准]（脱发和化疗药物引起的 ≤ 2 级的神经毒性等由研究者判断无安全风险的毒性除外）；
• 9. 育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及末次给药后 6个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性给药前 7天内血清妊娠试验结果必须为阴性；
• 10. 试验参与者愿意而且能够遵守方案规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求；
• 队列 3 肺鳞癌患者需额外满足以下条件：
• 11. 既往经 PD-1 或 PD-L1 免疫治疗、含铂双药化疗治疗后进展或不耐受；
• 12. 基因检测结果显示 EGFR 野生型且 ALK 融合基因阴性；
• 13. 试验参与者需提供满足本研究要求的包含：EGFR、ALK等完整数据和 PD-L1 表达水平的检测报告。如检测报告不符合本研究要求或无法提供检测报告，则需提供约 13 张存档或新鲜染色的 FFPE 病理切片用于 NGS 基因检测和 PD-L1 表达检测；
• 皮下制剂探索阶段试验参与者需额外满足以下条件：
• 14. 注射部位皮肤完好无损，无可能遮盖纹身、色素沉着或病变。

主要排除标准

• 1. 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。
• 2. 首次给药前 3周内接受过其他系统性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物制剂等；首次给药前 2周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗；首次给药前2 周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 1 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。
• 3. 活动性中枢神经系统（CNS）转移试验参与者，但允许下列试验参与者入组：
• a. 经治疗的脑转移的试验参与者（如手术、放疗），且治疗后稳定至少 4周（研究药物首次给药前），无新发转移病灶或转移病灶增大的证据，研究药物给药前≥14 天停用皮质类固醇激素；
• b. 未经治疗的、无症状的单个脑转移试验参与者，不需要皮质类固醇激素，且脑转移灶的长径≤ 1.5cm；
• 4. 入组前 5 年内罹患其他恶性肿瘤。除外:
• 1）已治愈的宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌；
• 2）已根治的试验参与者，除非试验参与者在入组前完全缓解至少2年，并且不需要接受其他治疗或者研究期间不需要接受其他治疗；
• 5. 活动性的自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等试验参与者。但以下疾病除外，允许入组：
• • 仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退
• • 无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）
• • 已控制的乳糜泻；
• 6. 入组前 4 周内接受过大型手术治疗者；入组前 2 天之内接受过较小的手术操作（包括置管，不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术）；
• 7. 药物未能控制的高血压（收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；给药前 6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；纽约心脏病协会（NYHA）标准 3-4 级的慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速），包括 QTcF 男性≥450ms、女性≥470ms（以 Fridericia 公式计算）；入组前 12 个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）等；
• 8. 入组前 6 个月内有动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞史；
• 9. 皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合，筛选期影像学显示肿瘤：
• a.侵犯血管或重要器官（如心脏、气管、食管、中央支气管等），
• b.瘤内坏死或空洞，或包绕重要器官或大血管（如肺动脉主干、肺静脉主干、主动脉、头臂干、颈总动脉、锁骨下动脉、上腔静脉等），且研究者判定试验参与者参加本研究有出血风险者；
• 10. 入组前 2 个月内发生明显咯血（定义为≥2.5ml 的新鲜血液或凝血块）；
• 11. 既往有消化道穿孔、消化道瘘、消化道梗阻史（包括需肠外营养的不完全性肠梗阻）；入组前 6 个月内有急性消化道出血史；入组前 6 个月内接受过广泛肠切除；患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的试验参与者（除全结肠和直肠切除者），即使在非活动期，也应排除；患有遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性
• 腺瘤性息肉病综合征者；食管胃底静脉曲张；可能引起消化道出血或者穿孔的其他状况（如十二指肠溃疡、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等）；
• 12. 正在使用治疗性抗凝或抗血小板药物；
• 13. 目前或既往患有特发性肺纤维化或特发性肺炎；现患有急性肺部疾病，间质性肺病或肺炎（由于放疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化等；严重呼吸困难、肺功能不全或者持续吸氧的试验参与者；
• 14. 不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液；
• 15. 入组前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10 mg/天的强的松）或其他免疫抑制药物治疗的试验参与者；以下情况允许入组：
• • 允许试验参与者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；
• • 允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病
• 16. 入组前 4 周内有严重感染者，或前 2 周内出现任何活动性感染的体征或症状者，或前 2周内需要接受抗生素治疗的试验参与者（预防性应用抗生素除外）；首次给药前发生原因不明发热>38.5℃（经研究者判断，试验参与者因肿瘤产生的发热可以入组）；
• 17. 活动性结核感染者；
• 18. 器官移植或者造血干细胞移植病史；
• 19. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染疾病史，或者其它获得性或者先天性免疫缺陷疾病；
• 20. 乙肝表面抗原（HBs-Ag）阳性，且 HBV-DNA ≥ 200 IU/mL 或者≥ 1000 拷贝/mL；丙肝（HCV）核糖核酸（RNA）呈阳性；
• 21. 给药前 4 周、治疗期间至最后一次给药 30 天内预期会给予减毒疫苗；
• 22. 试验参与者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体发生严重过敏反应者
• ［皮下制剂探索阶段 ：已知对透明质酸酶 、蜜蜂或黄蜂毒液或重组人透明质酸酶（IMM67）制剂中任何其他成分过敏或发生超敏反应者］；
• 23. 既往抗肿瘤免疫治疗过程中出现的免疫相关毒性，导致永久停药者；
• 24. 既往明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，或者酗酒，吸毒或药物滥用史，依从性差者；
• 25. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。

开展城市与研究中心

本项目在 11 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：辽宁省、湖南省、北京市、河南省、江西省、山西省、陕西省、四川省、吉林省、浙江省、上海市

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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温馨提示

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