RNK08954 KRAS G12D抑制剂实体瘤多线I期

项目信息一览

项目简介

RNK08954片是一种口服小分子靶向药物，靶向KRAS G12D突变，用于治疗携带该突变的晚期实体瘤（如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等）。该药物针对KRAS G12D这一特定突变位点，属于KRAS抑制剂类别，旨在解决传统治疗失败或不耐受的患者需求。其适应症覆盖多线治疗后的晚期实体瘤，目前处于I期临床试验阶段。

18岁及以上，KRAS G12D突变晚期实体瘤，标准治疗失败或不耐受

药物作用机制

RNK08954通过共价结合KRAS G12D突变蛋白的特定氨基酸残基，抑制其与下游效应蛋白（如RAF、PI3K）的相互作用，从而阻断RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路的持续激活。这种机制可抑制肿瘤细胞增殖、生存和代谢，诱导细胞凋亡，并可能调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

入组条件

主要入选标准

• 1. 受试者或其法定监护人充分理解并自愿签署 ICF，且能够遵守临床访视和研究相关的程序；
• 2. 签署 ICF 时年龄在 18 周岁及以上，性别不限；
• 3. 受试者在研究的每个部分必须符合以下标准：
• Ia 期：经肿瘤组织基因检测携带 KRAS G12D 突变，标准治疗失败、不耐受或不适用标准治疗、或无标准治疗方案且经组织学或细胞学确诊的晚期实体肿瘤受试者，包括但不限于 CRC、PAC、NSCLC 和其它 KRAS G12D 突变晚期实体肿瘤受试者；
• Ib 期：➢ 队列 A：经肿瘤组织基因检测携带 KRAS G12D 突变（在申办者指定中心实验室完成）且经组织学或细胞学确诊的晚期 PDAC 受试者；受试者必须接受过至少一种标准的全身治疗方案且治疗失败；且不能同时伴有其它致癌驱动基因突变或融合（包括但不限于 KRAS 非 G12D 突变、SMAD4 等致癌驱动基因突变或融合）；
• ➢ 队列 B：经肿瘤组织基因检测携带 KRAS G12D 突变（在申办者指定中心实验室完成）且经组织学或细胞学确诊的晚期 NSCLC 受试者；受试者既往必须接受过抗 PD-(L)1 治疗和/或以铂类为基础的标准化疗后疾病进展（除非有使用禁忌或不耐受）；且不能同时伴有其它致癌驱动基因突变或融合（包括但不限于KRAS 非 G12D 突变、EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600、NTRK、MET14 外显子、RET、HER2 等致癌驱动基因突变或融合）；
• ➢ 队列 C：经肿瘤组织基因检测携带 KRAS G12D 突变（在申办者指定中心实验室完成）且经组织学或细胞学确诊的其他晚期实体肿瘤受试者（包括但不限于卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等）；受试者必须接受过至少一种标准的全身治疗方案且治疗失败；且不能同时伴有其它致癌驱动基因突变或融合；
• 4. 按照 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶；
• 5. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 0 ~ 1 分（ECOG 评分标准详见附录B）；
• 6. 预计生存时间不少于 3 个月；
• 7. 受试者必须具有足够的血液系统和终末器官功能，首次给药前 7 天的实验室检查结果符合下述要求：
• ➢ 骨 髓 储 备 ： 中 性 粒 细 胞 计 数 （ANC）≥1.2×10^9/L， 血 小 板 计 数 （PLT）≥100×10^9/L，以及血红蛋白（HGB）≥90 g/L（检查前 14 天内不可使用 EPO、G-CSF 或 GM-CSF 等造血刺激因子辅助手段，且至少 14 天内未接受过输血）；
• ➢ 肝脏功能：ALT 或 AST≤ 2.5×ULN，如有肝转移，则 ALT 或 AST≤ 5×ULN；TBIL≤1.5×ULN（Gilbert’s 综合征者≤2.5×ULN；或间接胆红素水平提示肝外源升高者≤3.0×ULN）；血清白蛋白≥3.0 g/dL；
• ➢ 肾功能：肌酐清除率≥60 mL/min（采用 Cockcroft -Gault 公式，计算公式详见附录 D）或血清肌酐≤1.5×ULN；
• ➢ 凝血功能：活化部分凝血酶原时间（APTT）延长≤1.5×ULN，和国际标准化比值（INR）≤1.5（正在接受抗凝血剂治疗的受试者，需经研究者评估）；
• ➢ 心脏功能：静息状态下，左心室射血分数（LVEF）≥ 50 %；
• 8. 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 6个月内无妊娠、捐精、捐卵计划，且必须同意与其伴侣采用一种以上经医学认可的避孕措施（如禁欲、宫内节育器、避孕药或避孕套等）；育龄期的女性受试者在首次使用试验药物前 7 天内的血清妊娠检查必须为阴性，且必须处于非哺乳期（育龄期女性定义和避孕措施详见附录 E）

主要排除标准

• 1. 原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或继发性 CNS 转移肿瘤：
• • 注：受试者在筛选期如有 CNS 转移病灶，但满足以下条件之一，则可考虑入组：
• 1） 既往已经治疗的 CNS 转移病灶，CNS 转移相关临床症状需在结束治疗后稳定至少 4 周（28 天），且同时满足下以下几个条件：
• ➢ 筛选期影像学检查提示 CNS 转移经治疗后病灶稳定，且未发生疾病进展；➢ 筛选期影像学检查提示除外 CNS 转移病灶，有颅外其他病灶可选做靶病灶；➢ 如既往针对 CNS 转移接受过皮质类固醇治疗，则随机前需已停用皮质类固醇至少 2 周（14 天）；如既往接受过针对 CNS 的抗癫痫治疗，则随机前需停用抗癫痫药物至少 2 周（14 天）；➢ 随机前 4 周（28 天）内未行立体定向放疗或全脑放疗；
• 2） 既往未经治疗的 CNS 转移病灶，筛选期无 CNS 转移相关临床症状，且同时满足以下几个条件：
• ➢ 无 CNS 转移相关神经系统症状；➢ 无需皮质类固醇激素治疗；➢ CNS 转移病灶周围无或仅有轻微水肿；➢ 无>1.5cm 的 CNS 转移病灶；
• • 脑膜转移无论有无症状均须排除；
• 2. 在首次给药前 2 年内患有除入选诊断外的恶性肿瘤病史，但下列情况除外：
• • 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（在研究开始前需要充分的伤口愈合）；• 充分治疗的且无疾病迹象的非黑色素瘤皮肤癌或恶性黄斑；• 已治愈的原位癌（如宫颈原位癌、膀胱原位癌、乳腺原位癌等）；• 根治术后的局部前列腺癌且不需接受其它治疗（激素治疗除外）；
• 3. 已知存在需要治疗的严重或不受控制的心脑血管疾病史，包括但不限于：
• • 按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准（NYHA 心功能分级标准详见附录 F），符合 III~IV 级的心功能不全者；• 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；• 接受过心脏血管成形术或冠脉支架植入术或心脏搭桥术者或给药前 6 个月内发生过急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛（即使通过药物已经控制）、心肌梗死、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；• 给药前 6 个月存在需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件（如：深静脉血栓形成或肺栓塞病史），或具有静脉滤器的受试者；• 任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、使用任何已知或可能延长QT间期的伴随药物（已知或可能延长QT间期的药物详见附录 H）；• 经 Fridericia 公式计算校正后的平均 QTc 间期男性≥450ms，女性≥470ms 者（Fridericia 计算公式详见附录 G）；• 临床无法控制的高血压（经标准抗高血压治疗后血压仍无法控制在收缩压≤160 mmHg 和舒张压≤100 mmHg）；
• 4. 既往或正在接受过任何 KRAS G12D 抑制剂或泛 KRAS 抑制剂治疗者；
• 5. 临床状态急性显著下降，包括在基线就诊和开始研究治疗前 72 h 内 ECOG 评分下降到>1、筛选期间间体重下降≥10 %等；
• 6. 在首次给药前接受过系统性抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、生物治疗、靶向治疗或中草药等），且距系统性抗肿瘤治疗末次给药时间小于 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）；
• 7. 在首次给药前接受过其它未上市的临床试验药物或治疗，且距末次给药或治疗时间小于 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）；
• 8. 在首次给药前 4 周内接受过重大外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
• 9. 在首次给药前 4 周内有严重的无法愈合的伤口/溃疡/骨折等；
• 10. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院；首次给药前 2 周内存在全身活动性感染，且目前需要全身系统性抗感染治疗者（经研究者判断无需治疗的局部慢性感染或预防性使用抗生素除外）；
• 11. 筛选时存在活动性肺结核感染者（无论是否接受过抗结核治疗）；
• 12. 筛选时乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）拷贝数≥2000 IU/mL、 丙 肝 抗 体 （HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性；
• 13. 已知存在人免疫缺陷病毒（HIV）、活动性梅毒螺旋体感染者，但以下情况除外：
• • HIV 感染者 CD4+ T 细胞（CD4+）计数≥350 cells/mL，则可以入组；
• 14. 正在服用任何可能与 RNK08954 产生临床相关药物相互作用的药物（避免使用的药物详见附录 C），包括但不限于：
• • 所有草药；• 在首次给药前 2 周内使用过 P-gp 强抑制或强诱导剂；• 在首次给药前 2 周内使用过 CYP3A4 强抑制或强诱导剂；• 在首次给药前 2 周内使用过 CYP3A4 和 CYP2C19 敏感底物（较窄治疗窗）；
• 注：受试者在研究入组后 3 周内服用的其他治疗药物、维生素将需由研究者审核并确认或批准；
• 15. 存在任何既往抗肿瘤治疗尚未恢复至≤1 级（根据 CTCAE v5.0 标准判定）的毒性（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发等）；若既往抗肿瘤治疗产生的≥2 级毒性被认为是不可逆的，且稳定存在超过 6 个月，经研究者评估后可考虑入组；
• 16. 无法口服药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况，如吞咽困难、治疗难以控制的恶心和呕吐、吸收不良综合征、胃或小肠切除、有症状的炎症性肠病、部分或完全肠梗阻，或任何其他可能增加参与研究风险的严重急性或慢性胃肠道疾病，包括腹瘘、胃肠道穿孔、消化性溃疡史等；
• 17. 存在有症状的不受控制的体腔积液（如胸腔积液、腹水和心包积液），经研究者判断不适合入组；
• 18. 既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植者；
• 19. 首次给药前 6 个月内具有需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史，或当前患有 ILD/非感染性肺炎，或疑似 ILD/非感染性肺炎（例如，特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎等）或者其他中重度的急慢性疾病史；
• 20. 有精神类药物滥用或吸毒史的者；
• 21. 存在严重的心理或精神异常，影响受试者参加本临床研究的依从性；
• 22. 已知 RNK08954 或其辅料成分过敏（如存在危及生命的超敏反应等）或其他不耐受的情况；或严重过敏体质者；
• 23. 任何经研究者评估会损害受试者的安全性或干扰研究目的情况或不能遵守研究方案或其他不适合入组的情况。

开展城市与研究中心

本项目在 18 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：陕西省、山东省、四川省、浙江省、江西省、湖北省、广东省、山西省、辽宁省、广西壮族自治区、黑龙江省、天津市、安徽省、上海市、贵州省、河南省、福建省、湖南省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

报名流程

常见问题

温馨提示

相关项目推荐