CTLA4/CD80-Fc联合免疫+贝伐珠晚期实体瘤I/II期

项目信息一览

项目简介

该试验药物为CTLA4/CD80-Fc融合蛋白，属于重组融合蛋白类药物，靶向CTLA-4和CD80，旨在阻断CTLA-4介导的免疫抑制信号。适应症为晚期经治三阴性乳腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、宫颈癌等实体瘤，通过联合抗PD-1/PD-L1抗体和贝伐珠单抗，增强抗肿瘤免疫应答。

≥18岁，ECOG 0-1，经治晚期实体瘤（含TNBC、HCC、黑色素瘤、宫颈癌等）

药物作用机制

CTLA4/CD80-Fc融合蛋白通过结合CTLA-4和CD80，阻断CTLA-4与B7配体的相互作用，解除T细胞的抑制信号，恢复T细胞活化和增殖。同时，Fc段可能介导抗体依赖性细胞毒性或补体依赖的细胞毒性，进一步调节免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。联合抗PD-1/PD-L1抗体可协同阻断免疫检查点通路，贝伐珠单抗则抑制肿瘤血管生成，共同发挥抗肿瘤作用。

入组条件

主要入选标准

• 1. 年龄≥18 岁，性别不限。
• 2. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1 分。
• 3. 预期生存时间≥3 个月。
• 4. 经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性实体瘤。纳入剂量递增阶段的参与者既往需经过系统性治疗，且末轮治疗需疾病进展或不耐受。
• a. A 部分主要纳入晚期 TNBC、晚期宫颈癌、晚期 HCC、晚期黑色素瘤等；
• b. B 部分主要纳入晚期 HCC、晚期 TNBC、晚期宫颈癌、既往经过三代 TKI 治疗的 EGFRm 的 NSCLC 等；
• c. 纳入本研究的 HCC 需满足以下条件：
•  巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC 分期）B 期或 C 期；
•  肝功能 Child-Pugh 分级 A/B 级（≤7 分）。
• 5. 根据 RECIST 1.1 标准，至少存在一个可测量的病灶。
• 6. 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：
• a. 骨髓功能（筛选期检测前 7 天内未使用过促造血细胞因子或未输全血或成分血）
•  中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L；
•  血小板计数≥ 100×10^9/L；
•  血红蛋白≥9.0 g/dL；
• b. 肝功能（筛选期检测前 7 天内未进行静脉保肝治疗）：
•  血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（对伴有Gilbert’s综合征的参与者，TBIL ≤3×ULN）；
•  天门冬氨基酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（肝癌或已发生肝转移的参与者，AST 和 ALT≤5×ULN）；
• c. 肾功能：肌酐清除率（CCr）≥40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
• d. 凝血功能：未接受抗凝治疗，国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
• 7. 既往抗肿瘤治疗的毒性恢复到≤ 1 级（CTCAE 6.0），但脱发、皮肤色素沉着等，及经研究者判断不影响参与者安全的≥2 级的实验室检查除外。
• 8. 有潜在怀孕可能的女性参与者以及伴侣为有潜在怀孕可能的女性的男性参与者，需要在研究治疗期间和末次给药后至少 5 个月（150 天）采用至少一种认可的避孕措施（如宫内节育器 IUD、避孕药或避孕套）；有潜在怀孕可能的女性参与者在首次用药前的 7 天内血清 HCG检查必须为阴性。
• 9. 从签署 ICF 起直到末次用药后至少 5 个月，男性参与者必须避免捐精。

主要排除标准

• 1. 既往接受过靶向 CTLA-4 和/或 CD28（或包含上述靶点） 免疫治疗；
• 2. 特定瘤种排除标准如下：肝细胞癌（HCC）
• • 纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合胆管细胞癌的 HCC；
• • 弥漫性 HCC，肿瘤侵犯整个肝脏的 70%及以上；
• • 存在肝性脑病，中重度腹水者；
• • 布加综合征；
• • 门静脉高压出血倾向；
• • 肿瘤侵犯门静脉主干 Vp4（病灶对侧的门静脉分支通畅者，可允许入组）、下腔静脉或心脏；
• • 首次给药前 28 天内接受过局部治疗（如射频消融、经皮肝穿刺注射醋酸或乙醇、冷冻消融、高能聚焦超声、经肝动脉栓塞术等）；既往局部治疗范围内的靶病灶确认进展后可允许入组；
• • 既往肝移植病史，或目前是肝移植候选者。黑色素瘤
• • 来自于眼部的黑色素瘤。
• 3. 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶，包括存在脑实质、脑膜转移、脊髓转移或压迫。以下情况除外：经过局部治疗的脑转移的参与者（如手术、放疗），且治疗后临床稳定至少 4 周，且研究药物给药前停用皮质类固醇激素、甘露醇等药物≥ 14 天。
• 4. 首次给药前 5 年内存在其他恶性肿瘤。已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、低危局限性前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6 分和前列腺癌诊断时 PSA≤10ng/mL[如测量]的参与者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者）、原位宫颈/乳腺癌等局限性肿瘤除外。
• 5. 在过去 2 年内存在需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用免疫调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）；允许相关的替代治疗，如甲状腺激素、胰岛素，或肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代治疗。
• 6. 接受过以下任意治疗或手术：
•  首次给药前 28 天内参与者接受重大手术（以活检为目的手术除外）；
•  研究药物首次给药前 28天内接受过抗肿瘤大分子抗肿瘤药物治疗或其他未上市的抗肿瘤临床研究药物治疗；首次给药前 14天内接受过抗肿瘤化疗、内分泌抗肿瘤治疗、口服小分子靶向药抗肿瘤治疗；首次给药前 7 天内使用过 NMPA 批准的具有抗肿瘤适应症的中药制剂治疗；
•  首次给药前 28 天内接受过根治性放疗，允许在首次给药前 14 天内接受过姑息性放疗，且所有相关 AE 全部恢复至≤1 级（CTCAE
• 6.0）（脱发等由研究者判断无安全风险且不违背其他入排标准的毒性除外）；
•  首次给药前 28天内注射过任何活疫苗，或预期在研究治疗期间接种任何活疫苗；
•  已知异体器官移植史和异体干细胞移植史。
• 7. 首次给药前 14 天内或在研究期间需要全身性皮质类固醇（>10 mg 泼尼松/天的等效剂量）或其他免疫抑制药物；允许以下情况：
•  使用局部型或吸入型糖皮质激素；
•  使用短疗程皮质类固醇（≤7 天）预防或治疗非自体免疫疾病。
• 8. 首次给药前 14 天内存在需要静脉输注或口服抗生素治疗的活动性感染，预防性用药除外。
• 9. 首次给药前 6 个月内，有严重的心脑血管系统疾病，包括但不限于以下情况：
•  心功能≥纽约心脏病协会（NYHA） II 级的充血性心力衰竭；左心室射血分数（LVEF）<50%；
•  QTcF 间期>450 毫秒（Fridericia 公式），或需要干预的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速）；有先天性长 QT 综合征病史或家族史；需要抗心律失常药物治疗的心律失常（在首次给予研究药物 1 个月前，患有房颤的参与者在心率可控制的前提下可以入选）；
•  发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；
•  有动脉血栓和肺栓塞史；
•  经研究者判断伴有不稳定的深静脉血栓。
• 10. 经规范治疗后不能控制的高血糖症；经规范化降压药治疗后，研究者判断未能有效控制的高血压（收缩压＞160mmHg 和/或舒张压＞100mmHg）。
• 11. 存在活动性乙肝或者丙肝，或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的参与者：
• a. 活动性乙肝定义为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA≥2000IU。对于经过治疗、病毒载量低于 2000 IU/ml 的活动性乙肝参与者，在开始研究药物治疗前至少接受 4 周的抗病毒治疗且乙肝疾病稳定，且在整个研究干预期间接受抗病毒治疗，并每 3个月检查一次 HBV-DNA；
• b. 活动性丙肝定义为丙型肝炎病毒（HCV）抗体及 HCV-RNA 阳性。
• c. HIV 抗体检测阳性。
• 12. 已知对研究药物的任何成分过敏，或已知对于任何生物制品的 3 至 4级过敏反应史，危及生命的超敏反应史。
• 13. 既往抗肿瘤免疫治疗过程中出现导致永久停药的免疫相关不良反应。
• 14. 目前或既往患有特发性肺纤维化或特发性肺炎；现患有急性肺部疾病，间质性肺病或肺炎（由于放疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化等；有气管瘘史；严重呼吸困难、肺功能不全或者持续吸氧的参与者。
• 15. 皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合。
• 16. 肿瘤侵犯到大血管、心脏、心包、气管、食管等重要脏器，研究者判断参与者容易发生食管气管瘘、食管胸膜瘘，或者存在严重出血风险，例如筛选前 3 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向等。
• 17. 首次给药前 14 天内存在不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液。
• 18. 精神障碍或依从性差者。
• 19. 妊娠期或哺乳期女性。
• 20. 研究者认为可能不适合参与研究的其他任何状况。

开展城市与研究中心

本项目在 8 个城市设有研究中心：

实施单位覆盖：河北省、湖南省、吉林省、河南省、重庆市、福建省、广东省、黑龙江省

关于实体瘤临床试验

实体瘤是对白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤之外的恶性肿瘤的统称，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。实体瘤项目通常按瘤种、分期与驱动基因状态分层招募，方案中会明确可测量病灶的定义与评估周期。

肿瘤新药临床试验：你需要了解什么

肿瘤临床试验是评估抗肿瘤新药或新方案在人体中安全性与有效性的研究。多数肿瘤项目处于Ⅰ期至Ⅲ期，主要观察药物耐受剂量、客观缓解率与生存获益。对于标准治疗失败或缺乏有效方案的患者，临床试验是获得在研新药治疗的重要途径，且试验用药物及相关检查通常由申办方承担费用。

• 入组关键在于病理确诊结果、既往治疗线数、基因或分子标志物状态
• 多数项目要求既往治疗后有可测量病灶，并有足够的器官功能储备
• 入组前需要提供病历、影像与病理报告，由研究者评估是否符合标准
• 参加前需签署知情同意书，可随时自主退出且不影响后续常规治疗

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常见问题

温馨提示

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